レチノイドによるホルモン依存性癌増殖修飾の分子機構

1992 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 04152077
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 古賀 正史 大阪大学, 医学部, 助手 (00186652)
• 研究分担者: 宮下 義博 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 幸原 晴彦 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 笠山 宗正 大阪大学, 医学部, 助手 (10240839) ; 佐藤 文三 大阪大学, 医学部, 助教授 (30124770)
• キーワード: レチノイン酸 / アンドロゲン / 乳癌 / レチノイン酸レセプター / 繊維芽細胞増殖因子 / アンドロゲン・レセプター / 自己増殖因子

研究概要

本研究はアンドロゲン依存性マウス乳癌(シオノギ癌115)由SC-3細胞を用いてレチノイドによるホルモン依存性癌増殖調節の分子機構の解明を目的とした。SC-3細胞はアンドロゲン刺激により自己増殖因子(AIGF)を誘導し、FGFレセプターに結合する事により増殖促進する事が判明している。さらにAIGF cDNAのクローニングの結果AIGFがFGFファミリーに属する事も明らかになった。
レチノイン酸(RA)単独刺激ではSC-3細胞に対する増殖効果は軽微であったが、アンドロゲン依存性増殖は著増した。RAはアンドロゲン存在下でAIGF活性を増加させたことによりRAの作用はAIGFの合成促進に基くと考えられた。そこでretinoic acid receptor(RAR)とandrogen eceptor(AR)が転写レベルでsynergismを形成している事が推定されたため以下の実験を行った。Androgen resposive element(ARE)を含むMMTVのpromoter領域とCAT遺伝子を連結させたMMTV-CATをreporter geneとしてRAをアンドロゲン存在下で刺激したところCAT活性の増加はみられなかった事よりRARとARが直接interactionしてsynergismを起こす可能性は否定された。次にRA responsive element(RER)とAREをCAT遺伝子に連結したものをreporter geneとして用いてもRAとアンドロゲンのsynergismが観察されなかった事より遺伝子のpromoter領域でRARとARがinteractionする可能性も否定的であった。一方アンドロゲン刺激により AIGF mRNAの発現が観察されたが、cycloheximide存在下でその誘導は見られなかった。以上の結果より、アンドロゲンは介在蛋白を介してAIGF mRNAを誘導し、RAは異なる介在蛋白を介しAIGF mRNAの合成を調節していると考えられた。各々の介在蛋白を通してRAとアンドロゲンのsynergismを形成している可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Koga,M.,Nakao,H.and Sato,B.: "Effect of retinoic acid on estrogen-and thyroid hormone-induced growth in a newly estabished rat pituitary tumor cell line." J.Steroid Biochem.Molec.Biol.43. 263-270 (1992)
• [文献書誌] Sato.B.,Hirose,T.,Kasayama,S.,Takabayashi,H.,Koga,M.and Nishizawa,Y.: "Transformed murine Leydig cells in serum-free culture:useful model for analyses of steroid hormone-induced cell growth and cell morphology(review)." Int.J.Oncology. 1. 415-423 (1992)
• [文献書誌] Tanaka,A.,Miyamoto,K.,Minamino,N.,Takeda,M.,Sato,B.,Matsuo,H.and Matsumoto,K.: "Cloning and characterization of an androgen-induced growth factor essential for the androgen-dependent growth of mouse mammary carcinoma cells." Proc.Nati.Acad.Sci.USA. 89. 8928-8932 (1992)
• [文献書誌] Li,Y.,Koga,M.,Kasayama,S.,Matsumoto,K.,Arita,N.,Hayakawa,T.and Sato,B.: "Identification and characterization of high molecular weight forms of basic fibroblast growth factor in human pituitary adenomas." J.Clin.Endocrinol.Metab.75. 1436-1441 (1992)
• [文献書誌] Suzuki,S.,Koga,M.,Takaoka,K.,Ono,K.and Sato,B.: "Effect of retinoic acid on steroid and vitamin D_3 receptors in cultured mouse osteosarcoma cells." Bone.
• [文献書誌] Kasayama,S.,Saito,H.,Kouhara,H.,Sumitani,S.and Sato,B.: "Suramin interrupts androgen-inducible autocrine loop involving heparin binding growth factor in mouse mammary cancer (Shionogi carcinoma 115)cells." J.Cell.Physiol.154. 254-261 (1993)