ヒト白血病ウイルスを用いた遺伝子の発現制御とATL発症機構の研究

1992 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 04253206
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 吉田 光昭 東京大学, 医科学研究所, 教授 (80012607)
• 研究分担者: 平井 洋 東京大学, 医科学研究所, 助手 (10202277) ; 藤澤 順一 東京大学, 医科学研究所, 助手 (40181341)
• キーワード: HTLV-1 / ATL / 転写制御 / 転写因子 / ヒト白血病 / 細胞増殖

研究概要

HTLV-1はひとに感染し,成人T細胞白血病(ATL)を発症し,あるいは神経症HAMを起こすヒトレトロウイルスである。ヒにおける発がんを直接解析しそれらの治療や予防に供することを目的として,このウイルスによる細胞の増殖誘導およびがん化桟構について解析した。HTLV-1の制御因子であるTaxはウイルスや細胞の遺伝子の転写を活性化することから,白血病発症にかかわるものと考えられる。TaxはHTLV-1の21塩基エンハンサー,IL-2RαのNF-RB結合部位,c-fosのCArGボックスを活性化しこれらを含む多くの遺伝子の転写を活性化する。しかしこれらエンハンサー配列には直接結合しない。
本年度の研究でTaxこれらエンハンサー結合因子と相互作用することによってエンハンサーDNAに会合することを見出した。すなわち,21塩基エンハンサーに結合するCREBあるいはCREM蛋白,NF-RB部位に結合するNF-RBp50の前験体であるp105,CArGボックス結合因子であるSRFに結合することを免疫沈降法,DNA結合蛋白の解析によって明らかにした。DNAの変異体,Taxの変異体を用いた解析から,これらのTax-蛋白相互作用がTaxによるトランス活性化に重要な役割を果たすことを示唆した。この結果から,Taxが細胞のDNA結合因子を介するエンハンサーDNAへの会合が,転写活性化の機構であることを提昌した。このエンハンサーDNA上でのTaxと細胞転写因子の結合が,どのようにして転写を活性化するかと云う問題は,転写制御の分子レベルでの解明にとっても極めて興味ある点である。

研究成果

• [文献書誌] Aoyama,N.et al.: "Overlap of the p53-responsive element and cAMP-responsine element in the enhancer of human T-cell leukemia virus thype 1" Proc Natl Acad Sci USA. 89. 5403-5407 (1992)
• [文献書誌] Hirai,H.et al.: "Transcriptional activator Tax of HTLV-1 binds to the NF-RB precursor p105" Oncogene. 7. 1737-1742 (1992)
• [文献書誌] Furukawa,Y.et al: "Freguent clonal proliferation of human T-cell leukemia virus type 1(HTLV-1)-infected T cells in HTLV-1-associated myelopathy(HAM-TSP)" Blood. 80. 1012-1016 (1992)
• [文献書誌] Uchiumi,F.et al.: "Characterization of the promoter region of the src family gene lyn and its trans activation by human T-cell leukemia virus type I-encoded p40^<tax>" Mol Cell Biol. 12. 3784-3795 (1992)
• [文献書誌] Suzuki,T.et al: "A trans-activator Tax of human T cell leukemia virus type 1(HTLV-1)interacts with cAMP-responsive element(CRE)binding protein and CRE modulator protems that bind to the 21-base-pair enhancer of HTLV-1" Proc Natl Acad Sci USA. 89. 610-614 (1992)