難治性癌の薬剤抵抗性の分子機構とその克服

1992 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 04253211
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 鶴尾 隆 東京大学, 応用微生物研究所, 教授 (00012667)
• 研究分担者: 遊佐 敬介 (財)癌研究会, 癌化学療法センター, 研究員 (30200869) ; 八巻 寛 東京大学, 応用微生物研究所, 助手 (30013329) ; 内藤 幹彦 東京大学, 応用微生物研究所, 助手 (00198011) ; 中島 元夫 東京大学, 応用微生物研究所, 助教授 (90240738)
• キーワード: P-糖タンパク / 抗癌剤耐性 / モノクローナル抗体 / 耐性タンパク / 耐性遺伝子 / カルシウム拮抗剤 / ユビキチン / 癌転移

研究概要

本年度は難治性癌の分子機構、難治性癌の診断法と治療法、抗癌剤の新しいターゲット、転移性癌細胞の特性の解明とその制御、などについて研究を行なった。これらの研究に対し、以下の主要な成果を得た。
1.難治性癌の分子機構の解明:P-糖蛋白質は脳毛細血管内皮細胞に発現しているが、これら血管内皮細胞に発現されているP-糖蛋白質の機能を解析した。脳組織においてはP-糖蛋白質は脳からの抗癌剤の排除に働き、いわゆる血液脳関門の機能を果たすことが示された。P-糖蛋白質の発現制御に関してはMDR1のプロモーター領域2ケ所に結合するNF-R1蛋白質の精製に成功した。
2.難治性癌の診断法と治療法の研究:急性の非リンパ性白血病においてはP-糖蛋白質陽性例が多くあり、その陽性化と治療の対する抵抗性はよく相関することが示された。耐性の治療研究については、免疫抑制作用をもつFK-506にも耐性を克服する作用があるこが見出された。抗体を用いた耐性の克服については、ヒトキメラ型としたMH-162は、ヒト単球による細胞障害活性を強く示すことが明らかとなった。
3.抗癌剤の新しいターゲットの解明:シスプラチン、アクラルビシンがユビキチン系を阻害すること、これら2種の薬剤は異なるユビキチンパスウェイを阻害することを明らかにした。この系が新しい抗癌剤の標的としてバラエティに富んだものであることを示している。
4.転移性癌細胞の特性とその制御:肺に高頻度に転移する結腸癌細胞NL-17はIGFによって増殖が促進される。IGF-1依存的にリン酸化される蛋白質を調べたところ、分子量150kdの蛋白質に顕著なリン酸化が見られた。この蛋白質は、IGF-1のシグナル伝達に重要な意味を持つ可能性が示された。

研究成果

• [文献書誌] Tatsuta,T.: "Functional involvement of P-glycoprotein in blood-brain barrier." J.Biol.Chem.267. 20383-20391 (1992)
• [文献書誌] Naito,M.: "Functionally active homodimer of P-glycoprotein in multidrug-resistant tumor cells." Biochem.Biophys.Res.Commun.185. 284-290 (1992)
• [文献書誌] Ogura,M.: "Purification and characterization of NF-R1 that regulates the expression of the human multidrug resistance (MDR1) gene." Nucleic Acids Res.20. 5811-5817 (1992)
• [文献書誌] Yusa,K.: "Human immunodeficiency virus type 1 induces 1- -D- Arabinofuranosylcytosine resistance in human H9 cell line." J.Biol.Chem.267. 16848-16850 (1992)
• [文献書誌] Niehans,G.A.: "Immunohistochemical identification of P-glycoprotein in previously untreated,diffuse large cell and immunoblastic lymphomas." Cancer Res.52. 3768-3775 (1992)
• [文献書誌] Naito,M.: "Reversal of multidrug resistance by an immunosuppresive agent FK-506." Cancer Chemother.Pharmacol.29. 195-200 (1992)
• [文献書誌] Tsuruo,T.,edited by S.Gupta et al.: "Multidrug resistant gene 1 product in human T cell subsets:Role of protein kinase C isoforms and regulation by cyclosporin A.Mechanisms of Lymphocyte Activation and Immune Regulation IV:Cellular Communications" Plenum Press,New York, 350 (1992)
• [文献書誌] Tsuruo,T.,edited by T.Tsuruo et al.: "Multidrug resistance:basic approaches for reversal.Drug resistance as a biochemical targer in cancer chemotherapy" Academic Press,Inc.,New York, 342 (1992)