神経難病における神経細胞死の機序と修復・防御

1993 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 04258103
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 吉田 充男 自治医科大学, 医学部, 教授 (70048966)
• 研究分担者: 辻 省次 新潟大学, 医学部, 教授 (70150612) ; 永津 俊治 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (40064802) ; 高坂 新一 国立精神, 神経センター, 部長 (50112686) ; 金沢 一郎 東京大学, 医学部, 教授 (30110498) ; 水野 美邦 順天堂大学, 医学部, 教授 (30049043)
• キーワード: Machado Josseph病 / 歯状核・赤核・淡蒼球・ルイ体萎縮 / 三塩基リピート / パーキンソン病 / ミトコンドリア点変異 / ミトンドリア欠失 / エネルギークライシス / 外因・内因説

研究概要

Machado Joseph病は、小脳を中心として、錐体外路系、錐体路系の障害される常染色体優性遺伝の疾患である。本疾患の異常遺伝子座が、染色体14qに存在することをつきとめた(nature genetics Vol.14,p300,1993)。本研究には、本班員6名が含まれている。また、DRPLA(歯状核・赤核・淡蒼球・ルイ体萎縮)が、染色体12の短腕に異常があり、CAGの三塩基リピートである事もつきとめた(辻班員)。ハンチントン病をはじめ、多くの脳神経の遺伝性疾患が三塩基リピートである事が判明し、そのメカニズムに関して、本研究班でも必死の研究が行われている。
パーキンソン病に関しては、そのモデル動物がMPTPで作り得るため、パーキンソン病の発症機構が大きく前進した。つまり、MPTPがMPP^+に変換され、ドーパミンニューロンに能動的に取り込まれ、そこで、ミトコンドリアの呼吸障害を引き起こし、エネルギークライシスで神経細胞死が引き起こされる(以上、水野班員ら)。さらに、ミトコンドリアの点変異や欠失もヒト剖検脳で明らかにされた(田中、水野班員ら)。これらの研究は国際的に高く評価され、国際的最優秀賞を2度にわたり授賞した(水野班員ら)。
外国・内因鋭に関しては、わが国での本研究班の成果が世界を大きくリードしており、TIQ,beta-カーボリンをはじめ、多数の物質が、パーキンソン病発症に大きく関与している可能性を示した。

研究成果

• [文献書誌] YASHIDA Mitsuo: "Early changes of macrophage-like immunoreactivity in the rat inferior live after intraperitoneal 3-acetylpyidine infection." Brain Research. 610. 135-140 (1993)
• [文献書誌] YOSHIDA Mitsuo: "The gene for Machado-Joseph disease maps to human chromosme 14q." Nature genetics. 4. 300-304 (1993)
• [文献書誌] MIZUNO Yoshikuni: "An immunohistochemical study on alpha-ketogkutarate dehydrogenase" Annals of Neurology. 35. 204-210 (1994)
• [文献書誌] MIZUNO Yoshikuni: "Neurotoxicities of 1-methyl-4-phenylpyridinium(MPP^+)and toetrahydrois oquinoline derivatives on dopaminergic neudrons in ventral mesencepha lic-striatal co-cultre." Neurodegeneration.(in press.).
• [文献書誌] KANAZAWA Ichiro: "A linkage study with DNA markers(D4S95,D4S115,and D4S111)in Japanese Huntington disease families." Japanese Journal of Human Genetics.38. 193-201 (1993)
• [文献書誌] KANAZAWA Ichiro: "Localization of a gene for Fukuyama type congenital muscular dystrophy to chromosome 9q31-33." Nature Genetics.5. 283-286 (1993)
• [文献書誌] YOSHIDA Mitsuo: "Raven Press.New York." Advances in Neurology Parkinson's Disease.773 (1993)
• [文献書誌] MIZUNO Yoshikuni: "Birkhauser," Advanses in Research on Neurodegeneration.257 (1993)
• [文献書誌] KOHSAKA Shinichi: "Microglial conditioned medium promotes survival and development of cultured mesencephalic neurons from embryonic rat brain." Neuroscience Research.34. 357-353 (1993)
• [文献書誌] KOHSAKA Shinchi: "Plasminogen promotes the development of rat mesencephalic dopaminergic neurons in vitro." Developmental Brain Research.75. 31-37 (1993)
• [文献書誌] NAGATSU Toshiharu: "The 5'-flanking region of human dopamine beta-hydroxylase gene promotes the neuron subtype-specific gene expression in the central nervous system of transgnic mice." Molecular Brain research.17. 239-244 (1993)
• [文献書誌] NAGATSU Toshiharu: "Increase heterogeneity of tyrosine hydroxylase in pdrimates." Biochemical and Biophysical Research Communications.195. 158-165 (1993)
• [文献書誌] TSUJI Shoji: "Chromosomal localization of the epsilon1,epsilon3 and zeta1 subunit genes of the human NMDA receptor channel." Biochem.Biophys.Res.Commun.197. 922-926 (1993)
• [文献書誌] TSUJI Shoji: "Unstable expansion of CAG repeat in hereditary dentatorubral-pallidoluysian atrophy(DRPLA)." Nature Genet. 6. 9-13 (1993)
• [文献書誌] 高板新一: "廣川書店、東京" 廣川タンパク質化学8巻「成長因子I」、. 139 (1993)
• [文献書誌] NAGATSU Toshiharu: "Raven Press,New York." Advances in Neurokogy.Parkinson's Disease. 773 (1993)