| 研究概要 |
一過性脳虚血後の海馬CA1錘体細胞の遅発性神経細胞壊死の発生機構に迫るべく、グルタミン酸受容体を中心とした分子レベルでの情報を、海馬興奮性神経回路網の理解に結び付けることを試みた。ラットを用いた主な実験結果は次の通りである。(1)グルタミン酸NMDA受容体アゴニストL-CCG-IV,50nmole/μ1の脳組織内注入は選択的CA1細胞死を起こした。(2)一側CA1に注入したにもかかわらず、CA1細胞死は両側性に見られた。(3)脳梁および背側海馬交連をあらかじめ切断した後にL-CCG-IVを一側CA1に注入すると、細胞死は両側性に起きなかった。(4)海馬脳波はL-CCG-IV注入数分後、注入側CA1で棘波が見られ、その後対側CA1に棘波が伝搬した。ラットは間欠的に前肢を中心とした間代性痙攣およびWet-Dog Shakingを示した。(5)脳梁および背側海馬交連切断後は棘波の形成は見られず、痙攣も無かった。(6)NMDAを用いて同様の検索を行った。10nmole/μ1のCA1注入で痙攣が生じるが、非致死的であった。30nmole以上は用量依存性に致死的であった。(7)グルタミン酸代謝調節型受容体アゴニストであるL-CCG-Iはキンドリングてんかんを抑制した。これらの結果から選択的CA1細胞死の理解には、興奮性アミノ酸による局所細胞の分子レベルでの応答のみならず、海馬そしておそらくは大脳皮質を含めた興奮性神経回路のかかわりが重要である。また分子レベルではNMDA型と代謝調節型グルタミン酸受容体の拮抗する役割が推察された。一方海馬ではグルタミン酸受容体刺激後、NGFあるいはBDNFの遺伝子発現がみられる。我々は既にNGFが遅発性神経細胞死を抑制することをみているが、現在このモデルでNGFおよび我々が最近その生成に成功したBDNFの作用を検討している。
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