中枢シナプスの逆行性情報伝達物質の探索

1992 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 04267101
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 清水 孝雄 東京大学, 医学部(医), 教授 (80127092)
• 研究分担者: 藤澤 仁 旭川医科大学, 医学部, 教授 (10027039) ; 渋木 克栄 新潟大学, 脳研究施設, 教授 (40146163) ; 山本 長三郎 金沢大学, 医学部, 教授 (50008231) ; 伊藤 誠二 大阪バイオサイエンス研究所, 細胞生物部門, 副部長 (80201325) ; 飯野 正光 東京大学, 医学部(医), 講師 (50133939)
• キーワード: アラキドン酸 / NO / キナーゼ / ホスホリパーゼA_2

研究概要

海馬や小脳において長期増強(LTP)、長期抑圧(LTD)という現象が観察され、この分子的メカニズムを解明することが、中枢神経系での可塑性を理解する最重要課題の一つとなっている。NMDA受容体を介するポストシナプス神経細胞でのカルシウムの増加が、LTPの発生に必須であることを一つの根拠として、ポストシナプス細胞より逆行性の情報伝達がおこり得るか否かを解明するため、今年度はいくつかの基礎的土台研究を遂行し、以下の結果を得た。まずCAI領域の連合交連線維シナプスの長期増強を誘発した時、EPSO振幅の変動係数が減少することをつきとめ、電気生理的に逆行性情報伝達仮説を支持する結果を得た。次に、逆行性情報伝達物質の候補であるアラキドン酸代謝物及び一酸化窒素(NO)について、その高感度の定量系を開発した。アラキドン酸代射物測定の感度は従来法と較べて千倍以上で、スライス等での産生量測定が可能となった。また神経細胞でのカルシウム増加機構として、細胞膜受容体チャンネルの他、1P3受容体、CICRがあることが明かとなった。カルシウムイオンにより活性化され、アラキドン酸放出をひきおこすホスホリパーゼA2もシナプトゾーム中に発見された。アラキドン酸及びその代謝物のターゲットとしては、種々のキナーゼが候補である。このうち、カルモデュリン依存性キナーゼIV、及びC-キナーゼの新しいサブタイプが、いずれも新たに脳より単雑・精製された。各種酵素の微細な局在を組識化学的に証明すること、またアラキドン酸代謝物やNOが、伝達物質放出を制御するメカニズムを解明することが次の課題である。

研究成果

• [文献書誌] Bito,H.,et al.: "Platelet-activating factor receptor in rat brain:PAF mobilizes intracellular Ca2+ in hippocampal neurons." Neuron. 9. 285-294 (1992)
• [文献書誌] Ito,S.et al.: "Type-1 and type-2 astrocytes are destinct targets for prostaglandins D2,E2,and F2a." Glia. 6. 67-74 (1992)
• [文献書誌] Matsuzawa,A.et al.: "Detection and localization of group II phospholipase A2 in rat brain." Biochem.Biophys.Res.Commun.
• [文献書誌] Shibuki,K. and Okada,D.: "Cerebellar long-term potentiation under suppressed postsynaptic Ca2+ activity." Neuroreport. 3. 231-234 (1992)
• [文献書誌] Yamamoto,C,Sawada,S. and Kamiya,H.: "Enhancement of postsynaptic responsiveness during long-term potentiation of mossy fiber synapses in guinea pig hippocampus." Neurosci.Lett.138. 111-114 (1992)
• [文献書誌] Iino,M. and Endo,M.: "Calcium-depenbent immediate feedback control of inositol 1,4,5-trisphophate-induced Ca2+" Nature. 360. 76-78 (1992)