1993 年度実績報告書

アルツハイマー病の分子遺伝学的研究

研究課題

研究課題/領域番号	04268102
研究機関	新潟大学
研究代表者	辻省次新潟大学, 脳研究所, 教授 (70150612)
研究分担者	大木操国立がんセンター研究所, 放射線研究部, 部長 (00158792) 吉川和明 (財)東京都神経科学総合研究所, 分子神経生物学研究部門, 副参事研究員 (30094452) 三木哲郎大阪大学, 医学部, 講師 (00174003) 小山文隆東京大学, 医学部脳研, 講師 (40194641) 榊佳之東京大学, 医科学研究所, 教授 (10112327)
キーワード	アルツハイマー病 / 家族性アルツハイマー病 / アミロイド前駆体タンパク / ダウン症 / 神経成長抑制因子 / アポリポタンパクE4 / 第21染色体 / 第14染色体
研究概要	家族性アルツハイマー病について,第14染色体に連鎖する可能性の高い家系を見いだした。早発型家族性アルツハイマー病の遺伝子座として,第14染色体14q24.3がmajor locusであるとして注目されているが,この領域のゲノムDNAを酵母人工染色体を用いたクローン化を行いコンティーグを作製しつつある。これら酵母人工染色体クローンから発現遺伝子を多数同定した。そのうちの一つがラミニンレセプターであることが判明し,家族性アルツハイマー病の原因遺伝子かどうかの検証を行っている。今後,さらに多数の発現遺伝子を14q24.3領域から単離していく予定である。アミロイド前駆体タンパクの生理作用については,C末端断片の細胞毒性が分裂静止期の細胞や分裂終了細胞であるニューロンに強く見られることを見いだし,分泌型アミロイド前駆体タンパクは増殖性細胞である神経幹細胞に対して増殖活性を示すことを明らかにした。第21染色体に関しては,マクロ制限酵素地図が完成した。アルツハイマー病と同様の脳病理所見を呈するダウン症の原因遺伝子の同定をめざし,21q22.2の領域に関して本年度の研究で112個のP1クローンを得て,この領域のコンティーグ化の作業が順調に進んでいる。また,ダウン症においてAPP-751とタウの相互の遺伝子発現の様式が破壊されていることを明らかにした。一方,孤発性のアルツハイマー病の危険因子として注目されているapolipoprotein E4(ε4)に関して,わが国においてもε4の遺伝子頻度が正常コントロールに比較して約3倍高く,アルツハイマー病の危険因子として作用している可能性が高いことを見いだした。従来は,このapo-E4は遅発型アルツハイマー病の危険因子として脚光を浴びてきたが,遅発型のみならず,早発型の孤発型アルツハイマー病においても同様に危険因子として作用していることを明らかにした。神経成長抑制因子についてはヒトおよびマウスのゲノム構造の詳細を明らかにした。

研究成果
(14件)

すべてその他

すべて文献書誌 (14件)

[文献書誌] Naruse,S.,et al.: "Structures of the human and mouse growth inhibitory factor-encoding genes." Gene(in press). (1994)
[文献書誌] Okuizumi,K.,et al.: "Apolipoprotein E ε4 allele is a common risk factor for sporadic Alzheimer's disease(AD)including early-onset AD." Nature Genet.(in press). (1994)
[文献書誌] Oyama,F.,et al.: "Down syndrome:upregulation of β-amyloid protein precursor and tau mRNAs and their defective coordination." J.Neurochem.(in press). 62. (1994)
[文献書誌] Tanaka,H.,et al.: "Absence of linkage disequilibrium at amyloid precursor protein gene locus in Japanese familial Alzheimer's disease with ^<717>Val→Ile mutation." Neurosci.Lett.162. 63-66 (1993)
[文献書誌] Ozawa,N.,et al.: "An exon-trapping system with a newly constructed trapping vector pEXT2;its application to the proximal region of the human chromosome 21 long arm." FEBS Lett.325. 303-308 (1993)
[文献書誌] Yamada,T.,et al.: "Neuron-specific splicing of the Alzheimer amyloid precursor protein gene in a mini-gene system." Biochem.Biophys.Res.Commun.195. 442-448 (1993)
[文献書誌] Hattori,M.,et al.: "Orphan peak analysis:A novel method for detection of point mutations using an automated fluorescence DNA sequencer." Genomics. 15. 415-417 (1993)
[文献書誌] Oyama,F.,et al.: "Improved method for expression of Kunitz-type serine proteinase inhibitor domain of β-amyloid protein precursor and characterization of disulfide bonds of the products." J.Biochem.114. 813-819 (1993)
[文献書誌] Oyama,F.,et al.: "β-amyloid protein precursor and tau mRNA levels versus β-amyloid plaque and neurofibrillary tangle in the aged human brain." J.Neurochem.60. 1658-1664 (1993)
[文献書誌] Mullan,M.,et al.: "Clinical comparison of Alzheimer's disease in pedigrees with the codon 717 Val→Ile mutation in the amyloid precursor protein gene." Neurobiol.Aging. 14. 407-419 (1993)
[文献書誌] Yoshikawa,K.,et al.: "Neurotoxicity of β-amyloid(Scientific correspondence)." Nature. 361. 122-123 (1993)
[文献書誌] Delabar,J.M.,et al.: "Report of the fourth International workshop on human chromosome 21." Genomics. 18. 735-745 (1993)
[文献書誌] Ichikawa,H.,et al.: "A NotI restriction map of the entire long arm of human chromosome 21." Nature Genet.4. 361-366 (1993)
[文献書誌] Kobayashi,H.,et al.: "Molecular cloning of rat growth inhibitory factor cDNA and the expression in the central nervous system." Mol.Brain Res.19. 188-194 (1993)

1993 年度 実績報告書

アルツハイマー病の分子遺伝学的研究

研究代表者

辻 省次 新潟大学, 脳研究所, 教授 (70150612)

研究成果

[文献書誌] Naruse,S.,et al.: "Structures of the human and mouse growth inhibitory factor-encoding genes." Gene(in press). (1994)

[文献書誌] Okuizumi,K.,et al.: "Apolipoprotein E ε4 allele is a common risk factor for sporadic Alzheimer's disease(AD)including early-onset AD." Nature Genet.(in press). (1994)

[文献書誌] Oyama,F.,et al.: "Down syndrome:upregulation of β-amyloid protein precursor and tau mRNAs and their defective coordination." J.Neurochem.(in press). 62. (1994)

[文献書誌] Tanaka,H.,et al.: "Absence of linkage disequilibrium at amyloid precursor protein gene locus in Japanese familial Alzheimer's disease with ^<717>Val→Ile mutation." Neurosci.Lett.162. 63-66 (1993)

[文献書誌] Ozawa,N.,et al.: "An exon-trapping system with a newly constructed trapping vector pEXT2;its application to the proximal region of the human chromosome 21 long arm." FEBS Lett.325. 303-308 (1993)

[文献書誌] Yamada,T.,et al.: "Neuron-specific splicing of the Alzheimer amyloid precursor protein gene in a mini-gene system." Biochem.Biophys.Res.Commun.195. 442-448 (1993)

[文献書誌] Hattori,M.,et al.: "Orphan peak analysis:A novel method for detection of point mutations using an automated fluorescence DNA sequencer." Genomics. 15. 415-417 (1993)

[文献書誌] Oyama,F.,et al.: "Improved method for expression of Kunitz-type serine proteinase inhibitor domain of β-amyloid protein precursor and characterization of disulfide bonds of the products." J.Biochem.114. 813-819 (1993)

[文献書誌] Oyama,F.,et al.: "β-amyloid protein precursor and tau mRNA levels versus β-amyloid plaque and neurofibrillary tangle in the aged human brain." J.Neurochem.60. 1658-1664 (1993)

[文献書誌] Mullan,M.,et al.: "Clinical comparison of Alzheimer's disease in pedigrees with the codon 717 Val→Ile mutation in the amyloid precursor protein gene." Neurobiol.Aging. 14. 407-419 (1993)

[文献書誌] Yoshikawa,K.,et al.: "Neurotoxicity of β-amyloid(Scientific correspondence)." Nature. 361. 122-123 (1993)

[文献書誌] Delabar,J.M.,et al.: "Report of the fourth International workshop on human chromosome 21." Genomics. 18. 735-745 (1993)

[文献書誌] Ichikawa,H.,et al.: "A NotI restriction map of the entire long arm of human chromosome 21." Nature Genet.4. 361-366 (1993)

[文献書誌] Kobayashi,H.,et al.: "Molecular cloning of rat growth inhibitory factor cDNA and the expression in the central nervous system." Mol.Brain Res.19. 188-194 (1993)

1993 年度実績報告書

辻省次新潟大学, 脳研究所, 教授 (70150612)