細胞情報伝達系に関与する創薬基礎科学の総合的研究

1992 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 04304030
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 日高 弘義 名古屋大学, 医学部, 教授 (80100171)
• 研究分担者: 戸田 昇 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (50025590) ; 高柳 一成 東邦大学, 薬学部, 教授 (70012599) ; 栗山 欣弥 京都府立医科大学, 医学部, 教授 (20079734) ; 加藤 隆一 慶応義塾大学, 医学部, 教授 (40112685) ; 遠藤 實 東京大学, 医学部, 教授 (50009990)
• キーワード: 細胞内情報伝達系 / 創薬 / 機能性蛋白質

研究概要

本研究の目的である細胞内情報伝達系に関与する創薬基礎科学を確立するためには、各分野の専門家の統一的総合的研究が不可欠である。細胞内情報伝達系を構成する各種機能性蛋白質等の解析と、薬物の持つ薬理作用の解析が必須となる。本年度は、その第一段階として、1.β-クロロエチルアミン誘導体はアドレナリン受容体の高親和性と低親和性の2つのサブタイプに識別しまた、G-タンパクが関係していることを明かにした。2.新しい強心薬Y-20487が従来とは異なる薬理学的プロフィルを持つことを明かにした。また、カルシウム感受性増強による強心薬は将来的な新しい機序による強心薬としての可能性が明かとなった。3.セロトニン(5-HT)の末擦梢投与により、頸部求心性迷走神経活動が上昇することを見いだし、これらの作用を担うセロトニン受容体サブタイプを薬理学的に同定した。4.ペプチダーゼによる酵素的分解が神経終末から放出されるタキキニンの不活性化機構の一部を担っていることを示した。5.キニナーゼ阻害薬を用いてキニン系の病態生理機序の解明を試み、ナトリウム排泄系として作用していることが明かとなった。6.脳動脈支配拡張性神経に於てL-アルギニンによる一酸化窒素(NO)産生の生理的役割を薬学的、生化学的、組織化学的手技を用いて明かにした。7.作成したモノクローナル抗体によりGABAb受容体を精製し、GTP結合蛋白質及びアデニレートサイクレースと共に燐脂質膜上で再構成を試み、本来の機能と同様にバクロフェンによるアデニレートサイクレース活性の抑制を認めた。8.カルモデュリン拮抗薬をアフィニティーリガンドとして新しい機能性蛋白質を精製し、新たなカルシウム情報伝達系を見いだした。

研究成果

• [文献書誌] M.Terasawa et al.: "Neurocalcin:a novel calcium-binding protein from bovine brain." Journal of Biological Chemistry. 267. 19596-19599 (1992)
• [文献書誌] S.Wakusawa et al.: "Overcoming of vinblastin resistance by isoquinolinesulfonamide compounds in abriamycin-resist leukemia cells." Molecular Pharmacology. 41. 1034-1038 (1992)
• [文献書誌] T.Oda et al.: "Five steps in leukocyte extravasation in the microcirculation by chemoattactants." Mediators of Tnflammation. 1. 403-409 (1992)
• [文献書誌] SSJ.Mohsin et al.: "Important suppressive roles of the kallikrain-kinin system during the developmental stage of hypertension in spontaneously hypertensive rats." Asia Pacific Journal of Pharmacology. 7. 73-82 (1992)
• [文献書誌] H.Nakayasu et al.: "Immunoaffinity purification and characterization of γ-aminobutylic acid(GABA)B receptors from bovine cerebral cortex." Journal of Biological Chemistry.
• [文献書誌] 栗山 欣也 ら: "モノクローナル抗体を用いたGABA受容体の免疫組織化学:GABAB受容体を中心として." 日本薬理学会誌.
• [文献書誌] 高柳 一成 ら: "アセチルコリン及びアドレナリン受容体機構の問題点とその検討" 日本薬理学会誌. 100. 279-292 (1992)
• [文献書誌] M.Satoh et al.: "Characterization of a_1-adrenoceptor subtypes labeled by [ ^3H]prazosin in single cells prepared from rabbit thoracic aorta." Europian Journal of Pharmacology. 221. 35-41 (1992)
• [文献書誌] 吉岡 充弘 ら: "末梢性セロトニン受容体と呼吸循環調節." 日本薬理学会誌. 100. 183-191 (1992)
• [文献書誌] Y.Katano et al.: "Effects of cardiotonic quinolinone derivative Y-20487 on the isoproterenol-induced positive en otropic action and cyclic AMP acumulation in rat ventricular myocardium:comparison with rolipram,Ro20-1724,milrinone,and isobutylmethylxanthine." Journal of Cardiovascolar Pharmacology. 20. 715-722 (1992)
• [文献書誌] Y.Kawabata et al.: "Effects of the positive inotropic agent Org 30029 on developed force and aequorin light transients in intact canine ventricular myocardium." Circular Research. 72. 597-606 (1993)
• [文献書誌] M.Yanagisawa et al.: "The isolated spinal cord-skin preparation of the newborn rat and effects of some algogenic and analgesic substances." Europian Journal of Pharmacology. 220. 111-117 (1992)
• [文献書誌] M.Yanagisawa et al.: "Enzymatic inactivation of tachykinin neurotransmitters in the isolated spinal cord of the newborn rat." Neuroscience Research. 15. 289-292 (1992)
• [文献書誌] N.Toba et al.: "Reciprocal regulation by putatively nitroxidergic and adrenergic nerves of monkey and dog temporal arteries." American Journal of Physiology. 261. H1740-H1745 (1992)
• [文献書誌] 戸田 昇 ら: "神経伝達とNO." 日本薬理学会誌. 100. 173-182 (1992)