外挿に関する総合的研究…ヒトと実験動物の遺伝学的相同性

1992 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 04304052
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 笠井 憲雪 北海道大学, 医学部, 助教授 (60001947)
• 研究分担者: 西村 正彦 浜松医科大学, 助教授 (20073661) ; 杉山 雄一 東京大学, 薬学部, 助教授 (80090471) ; 下田 耕治 慶応義塾大学, 医学部, 助手 (00129470) ; 鎌滝 哲也 北海道大学, 薬学部, 教授 (00009177) ; 安藤 進 東京都老人総合研究所, 生体膜部門, 研究部長 (30073000)
• キーワード: 実験動物 / 遺伝的相同性 / 肝臓薬物代謝酵素 / 疾患遺伝子 / 遺伝子地図 / 外挿 / ジーンバンク / 動物脳シナプス膜脂質

研究概要

本研究ではヒトと実験動物の遺伝的相同性を薬物代謝酵素や疾患遺伝子、その他の遺伝子の相同性および遺伝子地図を調べさらに各種実験動物の肝臓薬物代謝酵素の代謝能を調べ、それによるヒトの薬物代謝能の予測方法を見いだし、そしてこれらの結果を総合的に把握することにより、外挿における合理的な方法・理論を見いだす事を目的とする。
本年度の目的の第一は、各種実験動物の肝臓薬物代謝酵素P-450を精製し、その機能と遺伝子構造からヒトの代謝能を予測をすること、及び各種実験物の薬物代謝能からヒトのそれをスケールアップするために、まずP-450により代謝される薬物を用い、各種実験動物の代謝クリアランス値を調べる事である。これに関しては現在種々の動物からP-450を精製しつつあり、さらにP-450代謝薬物により代謝クリアランス値を計測中である。
第二の目的としたヒトを始め各種実験動物の遺伝子座並びにリンケージ群などの比較マッピングは、2次元電気泳動ゲノムスキャナーを用いたヒト遺伝疾患遺伝子の染色体マッピングをヒトウイルソン病モデルであるLECラットを用いて行っている。さらにメンケス病等の疾患モデル動物の遺伝子を調べ、Gene BankやEMBL等に収録されている特定の遺伝子の塩基配列をもとに、ヒトやマウス、ラットとの相同性を検索中である。
第三の目的である動物からヒト脳への薬物効果を外挿するための法則を見いだすために、動物脳のシナプス膜脂質、膜酵素、膜透過性の比較生化学的検索を行い、動物種間の違いや加齢過程における変化の違いを検討中である。

研究成果

• [文献書誌] Yamashita,T.,Kasai,N.,Miyoshi,I.,and Namioka,S.: "Unidirectional Distribution of Mosaicism in Chimera Rats." Lab.Anim.Sci.42(3). 270-274 (1992)
• [文献書誌] Miyoshi,I.,Ishikawa,K.,Kasai,M.,and Kasai,N.: "A Practical Transport System for Mouse Embryos Cryopreserved by Simple Vitrification." Lab.Anim.Sci.42(3). 323-325 (1992)
• [文献書誌] Kasai,N.,Miyoshi,I.,Osanai,T.,Yamashita,T.,Kamimura,E.,and Yoshida,C.M.: "Effects of Sex Hormones on Fulminant Hepatitis in LEC Rats:A model of wilson's disease." Lab.Anim.Sci.42(4). 363-368 (1992)
• [文献書誌] Kasai,N.,Kamimura,A.,Miyoshi,I.,and Ariga,T.: "Ganglioside Distribution in the Liver of Inbred Strains of Rats and the Cancer Liver of LEC Rats." J.Biochem.(1993)
• [文献書誌] Yamashita,T.,Kasai,N.,Miyoshi,I.,Sasaki,N.,Maki,K.,Sakai,M.,Nishi,S.,and Namioka,S.: "High Level Expression of Human Alpha-fetoprotein in Transgenic Mice." Biochem.Biophys.Res.Commun.(1993)