高血圧の成因と治療に関する分子遺伝学的研究

1993 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 04404044
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 荻原 俊男 大阪大学, 医学部, 教授 (60107042)
• 研究分担者: 森本 茂人 大阪大学, 医学部, 講師 (20150336) ; 長野 正広 大阪大学, 医学部, 助手 (50228045) ; 福尾 恵介 大阪大学, 医学部, 助手 (40156758) ; 池上 博司 大阪大学, 医学部, 助手 (20221062) ; 三上 洋 大阪大学, 医学部, 助教授 (80173996)
• キーワード: 高血圧症 / 成因 / 遺伝子 / 高血圧自然発症ラット / 遺伝子診断 / 遺伝子治療

研究概要

高血圧自然発症ラット(SHR)のF2世代の遺伝子解析によりラット第4染色体に高血圧遺伝子のひとつが存在することを発見した。さらに詳細な検討から本遺伝子座位はNeuropaptide Y遺伝子座位近傍に存在することも明らかにした。また食塩負荷により高血圧を発症するダール食塩感受性ラットの副腎11β水酸化酵素の構造解析を行い、本酵素の遺伝子変異が食塩負荷時の血圧上昇に拮抗することも明らかにした。またヒト高血圧の遺伝子解析の結果、アンジオテンシン変換酵素遺伝子に存在するAlu配列の挿入/欠失多型が正常血圧者では血中変換酵素濃度を規定しているが、高血圧患者ではこのような遺伝子型/表現型関係が失われていることも明らかにした。同様の現象は我々の検討によりDopamine-β-hydroxylase遺伝子においても認められており、このような遺伝子型/表現型関係の破綻はこれまで知られていない高血圧の新しい病態と考えられた。さらに我々はアンジオテンシン変換酵素の遺伝子多型が高血圧合併症のひとつである心筋梗塞とその後の冠動脈再狭窄に遺伝的危険因子となることも明らかにした。一方我々は効率の良い遺伝子直接導入法(HVJ-リポゾーム法)を用い成熟ラット肝臓にヒトレニン遺伝子を導入することに成功した。本ラットは直ちに高血圧を示し、ヒトレニンに特異的な阻害薬投与により血圧が正常化した。このような遺伝子導入ラットは高血圧の新しい病態モデルとして利用可能である。さらにHVJ-リポゾーム法によりラット血管壁ヘレニン遺伝子やアンジオデンシン変換酵素遺伝子を導入することにより動脈肥大を起こさせることに成功した。本研究により動脈硬化の分子機構の一部が明らかとなった。

研究成果

• [文献書誌] Katsuya T.,et al.: "A neuropeptide Y locus on chromosome 4 cosegregates with blood pressure in the spontaneously hypertensive rat." Biochemical Biophysical Research Communications. 192. 261-267 (1993)
• [文献書誌] Matsukawa N.,et al.: "Dahl's salt-resistant normotensive rat has mutations in cytochrome P450(11β),but the salt-sensitive hypertensive rat does not." Journal of Biological Chemistry. 268. 9117-1921 (1993)
• [文献書誌] Morishita R.,et al.: "Discrepancy between renin mRNA and plasma renin level in angiotensinconverting enzyme inhibitor-treated rats." Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 20. 135-140 (1993)
• [文献書誌] Ohishi,M..et al.: "A potent genetic risk factor for restenosis." Nature Genetics. 5. 325-326 (1993)
• [文献書誌] Tomita N.,et al.: "Hypertensive rats produced by in vivo introduction of human renin gene." Circulation Research. 73. 898-905 (1993)
• [文献書誌] Yu H.,et al: "The role of activated vascular anglotensin II generation in vascular hypertrophy in one-kidney,one clip hypertensive rats." Journal of Hypertension. 11. 1347-1355 (1993)