| 研究課題/領域番号 |
04404085
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| 研究種目 |
一般研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
内分泌・代謝学
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
松沢 佑次 大阪大学, 医学部, 教授 (70116101)
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| 研究分担者 |
平岡 久豊 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員
野崎 秀一 大阪大学, 医学部, 助手 (30252646)
山下 静也 大阪大学, 医学部, 助手 (60243242)
竹村 芳 大阪大学, 医学部, 助手 (00161240)
徳永 勝人 大阪大学, 医学部, 助手 (70159044)
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| 研究期間 (年度) |
1992 – 1993
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| キーワード | コレステロール逆転送系 / 高HDL血症 / コレステリルエステル転送蛋白 / 肝性リパーゼ / 高比重リポ蛋白 / 動脈硬化 / 原発性胆汁性肝硬変 |
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| 研究概要 |
I.CETP欠損症患者のリポ蛋白の機能異常の検討。
我々は、すでにCETP欠損症患者において、著しく大粒子化したHDLと、粒子径が縮小したheterogeneousなLDLが存在していることを明らかにしている。今回、これら異常リポ蛋白と細胞とのinteractionについて検討した。正常者HDLは、泡沫化マクロファージからのコレステロール引き抜き作用を有していることが知られているが、CETP欠損症患者HDLではその引き抜き作用が低下していた。CETP欠損症患者LDLは、皮膚線維芽細胞のLDL受容体との親和性が、正常者LDLに比べ低下しており、生体内において異化を受けにくいと考えられた。以上より、CETP欠損症患者に見られるリポ蛋白代謝異常は、むしろatherogenicな変化と考えられる。
II.CETP欠損症患者における遺伝子変異の解析。
我々は、CETP遺伝子のイントロン14スプライス異常が我が国において、一般人口の1%と高率に認められることを発見した。また、高HDL血症症例において新しい変異(エクソン15のミスセンス変異)をも発見、同変異も我が国において比較的高頻度であることを見いだした。
III.CETP欠損症のatherogenicity
我々が、世界に先駆けて発見した代謝異常に基づく高HDL血症症例が先に述べたミスセンス変異のホモ接合体であることを明らかにした。また、肝性トリグリセリドリパーゼ(HTGL)低下を合併したCETP欠損症では冠動脈疾患の合併率が高いことを示した。最近、CETP遺伝子のイントロン14スプライス異常に基づく高HDL血症の著しく集積した地域を発見し、同地区では高齢者において高HDL血症の頻度が低下することを見いだし、CETP欠損症は少なくとも長寿とはいえないこと示した。
IV.原発性胆汁性肝硬変症(PBC)におけるリポ蛋白代謝異常の解析
PBCはしばしば高HDL血症や黄色腫を合併することがしられているが、HDL増加のメカニズムは明らかでなかった。我々は、本症においてはCETP欠損症とは逆にCETPが著しく増加していることを発見した。
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