| 研究課題/領域番号 |
04404093
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| 研究種目 |
一般研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
分子遺伝学・分子生理学
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
辻本 賀英 大阪大学, 医学部, 教授 (70132735)
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| 研究分担者 |
鎌田 真司 大阪大学, 医学部, 助手 (20243214)
恵口 豊 大阪大学, 医学部, 助手 (20243206)
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| 研究期間 (年度) |
1992 – 1994
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| キーワード | bcl-2がん遺伝子 / プログラム細胞死 / アポトーシス / トランスジェニックマウス / 神経細胞 / 活性酸素 / ノックアウトマウス |
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| 研究概要 |
bcl-2がん遺伝子は細胞死(アポトーシス)を抑制する活性有するユニークながん遺伝子である。
血球系細胞で確認されたbcl-2の細胞死抑制活性はラット交感神経細胞へのマイクロインジェクション法により神経細胞においても発揮されることを示した。同様の結果はラットPC12細胞株を用いても確認できた。また神経細胞におけるbcl-2の機能を解析する目的で、ヒトbcl-2をニューロン特異的enolase(NSE)プロモーターの下流につないだコンストラクトを用い神経細胞でbcl-2を過剰発現するトランスジェニックマウスを作成した。得られたマウス()は形態異常などは示さなかったが、外敵障害による神経細胞死(顔面運動神経切断による神経細胞の脱落)に対し強い抵抗性を備えていることが判明した。一方、神経細胞で通常発現しているbcl-2の役割を検討するためにbcl-2ノックアウトマウスの作成を行なった。bcl-2-/-マウスは一見正常にうまれるが、生後種々の臓器で異常がみられた(小外耳介、polycystic kidney様腎障害、リンパ球のアポトーシスによる胸腺および脾臓のアトロフィ、小腸の発育不全、毛の白色化)。胚発生期における神経組織でのbcl-2の高発現にもかかわらず、神経組織における顕著な異常は観察されなかった。bcl-2の機能と類似の機能を持つ他の遺伝子による代償によるものと思われる。
bcl-2による細胞死抑制の生化学的基盤の解明を目指しPC12細胞株を用い無酸素下で誘導される細胞死の解析を行なった。bc1-2の生化学的機能としては抗酸化経路での機能が最も有力なモデルであるが、無酸素下で誘導される細胞死をbcl-2が効率よく抑制することとその系に活性酸素が関与しないことを実証することでbcl-2/抗酸化経路での機能のモデルを否定することが出来た。
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