| 研究概要 |
筋緊張性ジストロフィー症(以下DM)の原因は、第19染色体長腕19q13.3に存在するDM蛋白キナーゼ(DMPK)遺伝子の3′非翻訳部にある(CTG)リピートの異常増幅である。このリピート数は、正常者が5〜37回、DMが50〜3,000回と報告されている。通常の遺伝病と異なり、この変異は動的突然変異と呼ばれ、世代を経る毎に、リピート数が増大する。臨床遺伝学的には、発病年齢が早まり、重症化する表現促進現象と対応している。
この(CTG)リピートの増大していくメカニズムを調べるため、家系を使ってリピート近傍の多型における連鎖不平衡を解析した。
その結果、正常集団は、リピート数が5回、11〜13回、14〜18回、19回以上の4つに大別されることが判明し、DMは19回以上の集団に由来することが推測された。
この(CTG)リピート19回以上の集団は、35〜50回までの前変異の予備軍として存在し、何世代か後に不安定度が増して、50回以上になるとDM患者として発病するという多段階モデルを立てた。
また、35〜50回の前変異をもつ日本人DM家系を発見し、遺伝子解析の結果、5と44回のリピートをもつ祖母から29と46回のリピートをもつ父が生まれ、11と70回のリピートをもつ長男(DM未発症だが将来発病する可能性あり)と、11と470回リピートをもつ4男(DM発症)が生まれた事が判明した。この実例は、上記の多段階モデルを支持する根拠となる。
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