中枢神経系に機能する神経栄養因子と老人痴呆発症との相関に関する分子生物学的研究

1993 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 04454257
• 研究機関: 岐阜薬科大学
• 研究代表者: 林 恭三 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (00029935)
• 研究分担者: 古川 美子 岐阜薬科大学, 薬学部, 助手 (20219108) ; 古川 昭栄 岐阜薬科大学, 薬学部, 助教授 (90159129)
• キーワード: 神経栄養因子 / 老人痴呆症 / 修復機能維持 / 神経回路網 / 神経細胞 / EIA / サイトカイン / NGF

研究概要

高齢者社会を迎え、老人痴呆症の成因解明や治療法の開発は緊急を要する最重要課題の一つである。本研究は脳神経系に存在する神経栄養因子を分離しつつ、これらの生理・生化学的機能を分子レベルで明らかにし、得られる知見を総合してアルツハイマー病や神経疾患の発症機構、高次神経機能の分子機構の解明、引いては治療法の開発を目的としたものである。その結果、(1)マウス及びヒトNGFに対する極めて高感度な酵素免疫測定系(EIA)を確立(検出感度約0.5pg/ml)した。(2)NT-3の高感度EIA系を確立し、老年期症の患者血清中及び脳中のNGF,NT-3レベルを測定した結果、正常人との間の量的変化は見られなかった。(3)クサリヘビ、ガラガラヘビ毒よりNGFを分離精製した。これまで知られているヘビNGFはDRGからの神経線維の伸展活性が弱いが、精製したヘビNGFは血清型糖鎖を含み生物活性もマウスNGFとほぼ同等であった。(4)アルツハイマー病の治療薬として、末梢投与することで脳内NGF合成量を高め、コリンアセチルトランスフェラーゼ(CAT)活性ひいては脳内アセチルコリン量を増大させうる薬物を探索しているが、最近ニコチンやチオクト酸などが培養アストロサイトのNGF合成を著しく促進すること、さらに2,3,5-トリメチル-6-ハイドロキシブチル-1,4-ベンゾキノンなどのキノン関連化合物を学習障害ラットに経口投与することで脳内NGF量とCAT活性を高め、障害が回復可能であることを明らかにした。(5)サイトカインの中IL-4,-5,TNF-alphaは培養アストロサイトのNGF合成を促進的に、IFN-beta,-gammaは逆に抑制的に作用すること、IL-5は培養海馬神経細胞のCAT活性を上昇させるなど、サイトカインが脳内NGF合成を介して脳神経回路網の修復機能維持に働く可能性を示唆するなど多くの興味ある知見を得た。

研究成果

• [文献書誌] K.Murase,T.Nabeshima,Y.Robitaille,R.Quirion,M.Ogawa,K.Hayashi: "NGF Level is not Decreased in the Serum,Brain-Spinal Fluid,Hippocampus,or Parietal Cortex of Indidivisuals with Aizheimer's Disease." Biochem.Biophys.Res.Commun.193. 198-203 (1993)
• [文献書誌] A.Nitta,K.Murase,Y.Furukawa,K.Hayashi,T.Hasegawa,T.Nabeshima: "Memory Impairment and Neural Dysfunction after Continuous Infusion of Anti-Nerve Grwoth Factor Antibody into the Septum in Adult Rats." Neurosci.57. 495-499 (1993)
• [文献書誌] A.Nitta,K.Murase,Y.Furukawa,K.Hayashi,T.Hasegawa,T.Nabeshima: "Effects of Oral Administration of a Stimulator for Nerve Grwoth Factor Synthesis in Basal Forebrain-Lesioned Rats." Eur.J.Biochem.250. 23-30 (1993)
• [文献書誌] A.Nitta,Y.Furukawa,K.Hayashi,T.Hasegawa,T.Nabeshima: "Nerve Grwoth Factor Content of Rat Brain Increases Following Basal-Forebrain Lesion Induced by Ibotenic Acid but not by Electrolysis." Biol.Pharm.Bull.17. 34-38 (1994)
• [文献書誌] A.Hattori,S.Iwasaki,K.Murase,M.Tsujimoto,M.Sato,K.Havashi et al.: "Tumor Necrosis Factor is Markdly Synergistic with Interleukin 1 and Interferon- in Stimulating the Production of Nerve Grwoth Factor Synthesis/Secretion of Mouse Astroqlical Cells in Culture" FEBS Letters. (in press).
• [文献書誌] K.Murase,Y.Shimizu,K.Hayashi: "Tobacco Tar Components Stimulate Nerve Growth Factor Synthesis/Secretion of Mouse Astroglial Cells in Culture" Bioscid.Biotech.Biochem.(in press). (1994)
• [文献書誌] S.Inoue,K.Ikeda,K.hayashi: "Elapidae Venoms.Toxin-Related Diseases" Oxford & IBH Publishing Co.,PVT,LTD., 543 (1993)
• [文献書誌] 古川美子,林泰三: "神経内分泌免疫学-成長因子" 朝倉書店, 312 (1993)