血管内皮細胞におけるトロンボモジュリンの発現調節と血栓傾向に関する研究

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 04454574
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 丸山 征郎 鹿児島大学, 医学部, 教授 (20082282)
• 研究分担者: 新名主 宏一 鹿児島大学, 医学部附属病院, 講師 (20183410) ; 米沢 傑 鹿児島大学, 医学部, 助教授 (10175002) ; 納 光弘 鹿児島大学, 医学部, 教授 (10041435)
• キーワード: トロンボモジュリン / 培養血管内皮細胞 / トロンビン受容体 / 血管平滑筋細胞 / 冠動脈 / 冠動脈血栓症

研究概要

本年度は以下の点を明らかにした。
1。血管内皮細胞上にはトロンビンを凝固酵素から抗凝固酵素へと変化するトロンボモジュリン(TM)とトロンビンのシグナルを細胞内に伝達するシグナル伝達型トロンビン受容体があるが、内皮細胞をトロンビンで刺激すると、TMはダウンレギュレーションされ、トロンビン受容体はアップレグレーションされる。このことは血栓症や播種性血管内凝固症候群の発症機序を考える上できわめて重要な示唆を与えるものと考えられた(業績1)。
2。トロンビンはトロンビン受容体のN末端側を限定分解し、あらたにN末端をむき出しにする。するとこの新たに露出してきたN末端はトロンビン受容体自身にシグナルを送る。このシグナルはC-キナーゼ、チロジンキナーゼなどを活性化し、最終的には転写因子NFκBを活性化し、組織因子、トロンビン受容体、GM-CSF、IL-1,IL-5,IL-6,TNF などのサイトカインを発現させることを見い出した(業績2)。
3。上述のトロンビン受容体からのシグナル伝達を特異的に遮断する薬剤を見い出した(業績3)。
4。トロンボモジュリン-プロテインC/プロテインS pathway を in vivo で総合的に評価する方法を考案した(平成6年度日本血栓止血学会推薦論文、J.Clin.lnvest 投稿準備中)

研究成果

• [文献書誌] Y.Maruyama,I.Maruyama,et al.: "Thrombin receptor agonist peptide decreases thrombomodulin activity in cultured human umbilical vein endothelial cells" Biochem.Biophys.Res.Commun.199. 1262-1269 (1994)
• [文献書誌] T.Nakajima,I.Maruyama: "Involvement of NF-κB activation in thrombin-induced human vascular smooth muscle cell proliferation." Biochem.Biophys.Res.Commun.204. 950-955 (1994)
• [文献書誌] T.Nakajima,I.Maruyama: "E5510 antagonizes thrombin receptor signals by inhibiting NF-κB activation." Biochem.Biophys.Res.Commun.203. 1181-1187 (1994)
• [文献書誌] Y.Aoki,I.Maruyama: "Antithrombotic effects of recombinant human soluble thrombomodulin(rhs-TM)on arteriovenous shunt thrombosis in rats" Am.J.Hematol.47. 162-166 (1994)
• [文献書誌] A.Kishida,I.Maruyama,et al.: "Immobilization of human thrombomodulin onto(ether urethane urea)for developing antithrombohgenic blood-contacting materials." Biomaterials. 15. 848-852 (1994)
• [文献書誌] S.Abe,I.Maruyama,et al.: "Increased heparin-releasable platelet factor 4 and D dimer in patients one month after onset of acute myocardial infarction:persistent activation of platelets and the coagulation fibrinolysis." Int.J.Cardiol.47. S7-S12 (1994)