細胞増殖・分化を制御する細胞周期関連遺伝子産物とインテグテリン糖蛋白分子ネイシン

1992 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 04454575
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 斉藤 政樹 自治医科大学, 医学部, 教授 (60012762)
• 研究分担者: 酒井 尚雄 自治医科大学, 医学部, 助手 (10235111) ; 古川 雄祐 自治医科大学, 医学部, 講師 (00199431) ; 中村 充 自治医科大学, 医学部, 講師 (20198237) ; 大田 雅嗣 自治医科大学, 医学部, 講師 (90160514) ; 北川 誠一 自治医科大学, 医学部, 助教授 (50133278)
• キーワード: 細胞周期 / TGF-β / 網膜芽腫遺伝子産物Rb / (非)リン酸化型Rb / cdc2遺伝子産物 / 糖蛋白テネイシン / (非)上皮系細胞 / 細胞外マトリックスECM

研究概要

(1)我々が樹立したヒト単球性白血病細胞株JOSK-IはTGF-βによって増殖抑制を受ける。これは細胞周期のlate G1期で増殖が停止するためであり、S又はG2/M期ではJOSK-I細胞は増殖抑制を受けない。このlate G1期増殖停止は、網膜芽腫遺伝子産物Rbの非リン酸化型が蓄積しDNA合成が抑制されるためである。これに対し、アフィディコリンはG1/S期停止を起こすが、Rbのリン酸化抑制はTGF-βに比べ非常に弱い。分化誘導剤ホルボールエステルTPAもRbリン酸化を抑制するが、これは分化誘導の結果、細胞周期が停止したためと考えられる。Rbキナーゼは未同定であるが、cdc2遺伝子産物がRbリン酸化に深く関与していることが示唆される。JOSK-I細胞においてTGF-βはcdc2mRNA及び蛋白レベルには影響しないが、cdc2の翻訳速度及びキナーゼ活性を抑制する。従って、TGF-βによる細胞増殖抑制はRbリン酸化抑制(非リン酸化型の蓄積)とリンクしており、これはTGF-βによるcdc2キナーゼ活性阻害を介していると示唆される。(2)6本鎖構造の糖蛋白テネイシン(細胞外マトリックスECM)は、一般に間質細胞-上皮細胞相互作用のもとに発現されるが、器官形成や癌化に伴っても発現されることがある。in vitro培養系でラット腹水肝癌(上皮系)並びに肉腫(非上皮系)由来の一部の細胞株では、分子量220kDのテネイシンの産生が見られるが、正常肝細胞(上皮系)由来の細胞株では産生が全く見られない。しかしヌードマウスに移植すると、全ての移植上皮系細胞株近傍のマウス間質組織にテネイシン産生が認められる。移植後、上皮系細胞自身はテネイシンを産生しないので、この現象は上皮系細胞による間質テネイシン産生誘導を意味する。移植後、肝癌を含めた全ての上皮系細胞はテネイシンを産生しないが、非上皮系細胞はテネイシンを顕著に産生するようになる。このことはin viro系とin vivo系との相互変換において、テネイシン産生のスイッチが変換することを示唆する。

研究成果

• [文献書誌] M.Nakamura,A.Tsunoda,K.Sakoe,J.Gu,A.Nishikawa,N.Taniguchi,and M.Saito,: "Total Metabolic Flow of Glycosphingolipid Biosynthesis is Regulated by UDP-G1cNAc:Lactosylceramide β1→3N-Acetylglucosaminyl-transferase and CMP-NeuAc:Lactosylceramide α2→3Sialyltransferase in Human Hematopoietic Cell Line HL-60 During Differentiation." J.Biol.Chem.267. 23507-23514 (1992)
• [文献書誌] Y.Furukawa,S.Uenoyama,M.Ohta,A.Tsunoda,J.D.Griffin,and M.Saito: "Transforming Growth Factor-β(TGF-β) Inhibits Phosphorylation of the Retinoblastoma Susceptibility Gene Product in Human Monocytic Leukemia Cell Line JOSK-I." J.Biol.Chem.267. 17121-17127 (1992)
• [文献書誌] A.Yuo,S.Kitagawa,K.Motoyoshi,E.Azuma,M.Saito,and F.Takaku: "Rapid Priming of Human Monocytes by Human Hematopoietic Growth Factors:GM-CSF,M-CSF and IL-3 Selectively Enhance Superoxide Release Triggered by Receptor-Mediated Agonists" Blood. 79(6). 1553-1557 (1992)
• [文献書誌] Y.Ishida,Y.Furukawa,J.DeCaprio,M.Saito,and J.D.Griffin: "Treatment of myeloid leukemic cells with the phosphatase inhibitor okadaic acid induce cell cycle arrest at either G1/S or G2/M depending on dose." J.Cell.Physiol.150. 484-492 (1992)
• [文献書誌] A.Ohsaka,S.Kitagawa,A.Yuo,K.Motoyoshi,M.Ohta,Y.Miura,F.Takaku,and M.Saito: "Increased Respiratory Burst Activity of Neutrophils in Patients with Aplastic Anemia:Effects of Granulocyte Colony-stimulating Factor and Granulocyte-Macrophage Colony-stimulating Factor" Exp.Hematol.20. 1090-1093 (1992)
• [文献書誌] M.Katoh,T.Shirai,K.Shikoshi,M.Ishii,M.Saito,and S.Kitagawa: "Neutrophil kinetics shortly after initial administration of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor:Neutrophil alkaline phosphatase activity as an endogenous marker." Eur.J.Haematol.49. 19-24 (1992)
• [文献書誌] Saito,Masaki: "Human Cell;Human Lymphocyte Culture:Perspective and Applications [Recent trends in research on differentiation of hematopoietic cells and lymphokines(hemopoietin)]" 蟹書房、東京, 16/85 (1992)
• [文献書誌] 明石 真言、斎藤 政樹: "Annual Review 血液 1992(高久、青木、仁保、長尾編)[前骨髄球性白血病の分化誘導療法]" 中外医学社、東京, 8/259 (1992)