臓器移植のための接着分子関連物質を用いた免疫学的寛容の導入

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 04557020
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 上出 利光 北海道大学, 免疫科学研究所, 教授 (00160185)
• 研究分担者: 須藤 哲央 東レ株式会社, 基礎研究所, 主任研究員 ; 安田 慶秀 北海道大学, 医学部附属病院, 教授 (60125359)
• キーワード: 臓器移植 / 可溶性接着分子 / 免疫学的寛容 / 補助シグナル / アナヅィー

研究概要

臓器移植に際し、宿主のTリンパ球は抗原受容体を介して移植抗原を認識する。この時、Tリンパ球上の接着分子と抗原提示細胞上の接着分子結合を介する補助シグナルがTリンパ球活性化に必須であり、この結合を効率よく阻害するとTリンパ球は免疫学的寛容に陥ると考えられる。昨年度までは、T細胞上の接着分子であるCTLA4分子の細胞外ドメインとヒトIgGのFc部分のキメラからなる可溶性CTLA4-IgGを大量に作製し、精製するシステムを構築した。残念ながら移植実験ではCTLA4-IgGの単独投与では充分な免疫学的寛容を得ることはできなかった。そこで本年度は、(1)より高い阻害効率を期待できるCTLA4-IgMを作製した。これはヒトIgMのFc部分と、CTLA4分子の細胞外ドメインからなるキメラ分子である。(2)理論的には5量体を形成するので物理的に阻害効率が高い。(3)他の分子とIgMとのキメラ分子の結果からリガンドに対する親和性がCTLA4-IgGに比して高いことが期待できる。(4)マウスリンパ球混合培養(MLR)の系では、CTLA4-IgMは同濃度のCTLA4-IgGに比して極めて効率よくTリンパ球の増殖反応を抑制することができた。(5)問題点は、理論的には5量体のみのCTLA4-IgMが産生されるはずであるが、実際には単量体から5量体までの種々の型のCTLA4-IgMが産生された。(6)COS細胞での産生効率はCTLA4-IgGとCTLA4-IgMに差はないが、完全な5量体CTLA4-IgMは数10分の1となり、改善すべき問題である。(7)さらにCTLA4-IgGはプロテインAカラムで簡単に精製できるが、CTLA4-IgMはその精製が簡単ではない。(8)現在マウスの皮膚移植および心移植の系を用いて、CTLA4-IgG、CTLA4-IgM単独あるいは、FK509との併用療法を行い、免疫学的寛容の効率を検討している。

研究成果

• [文献書誌] Inobe,M.: "Identification of an alternatively spliced form of the murine homologue of B7." Biochem.Biophys.Res.Commun.200. 443-449 (1994)
• [文献書誌] Yamamoto,N.: "Prevetion of cardiac reperfusion injury following global ischemia by a monoclonal antibody,R2-1A6." Immunopharmacology. 27. 181-190 (1994)
• [文献書誌] Morikawa,M.: "Expression of adhesion molecule on human hematopoietic progenitor cells at different maturational stages." Immunopharmacology. 28. 171-182 (1994)
• [文献書誌] 森川雅之: "移植免疫と細胞接着" 侵襲と免疫. 3. 89-94 (1994)
• [文献書誌] 宮嵜直樹: "接着分子" Surgery Frontier. 1. 132-133 (1994)
• [文献書誌] 宮嵜直樹: "白血球と心筋細胞の相互作用" 現代医療. 26. 3129-3137 (1994)
• [文献書誌] 山田陽: "Newメディカルサイエンス・移植免疫の最前線" 羊土社, 168 (1994)
• [文献書誌] 上出利光: "細胞接着分子" 中外医学社, 85 (1994)