免疫抑制作用を有するMHC結合性ペプチドの開発

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 04557027
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 笹月 健彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (50014121)
• 研究分担者: 上川路 信博 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (90224659) ; 木村 彰方 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教授 (60161551)
• キーワード: HLA / MHC / MHC結合性ペプチド / HLA-DP9 / トランスジェニックマウス / DNAタイピング

研究概要

特定の抗原に対し過剰な免疫応答を示したが為に生じる病態(自己免疫疾患、アレルギーおよび臓器移植における拒絶反応など)の制御のために、MHC分子に強い結合性を有するがT細胞を活性化しないペプチドを用いた制御システムの開発を目的とし以下の研究を行った。HLA分子に結合するペプチドのモチーフ、モデルシステムとしてのHLAトランスジェニックマウスの系の樹立、個々の疾患でターゲットすべきHLA分子に関する以下の知見をえた。
1)HLA分子に結合するペプチドのモチーフに関し、溶連菌M蛋白上のT細胞の認識部位を解析し、HLA-DP9に結合してT細胞活性化を関与する部位を7箇所、HLA-DR4,HLA-DQ6に結合しT細胞を活性化する部位をそれぞれ1箇所同定した。これを利用して、HLA-DP9に結合するペプチドのモチーフを明らかにした。また、4種のHLA-A2サブタイプに結合しているペプチドをHLA分子より単離し、構造分析を行い、それぞれのHLA分子に特有なモチーフを明らかにした。HLA分子上に1アミノ酸の変化により結合ペプチドのモチーフが大きく変化することが証明された。
2)HLA-A遺伝子座のDNAタイピングのシステムがセットアップされ、いくつかの新しいHLA-A遺伝子が同定された。また。HLA-A*0206とA*0207は異なる疾患感受性を示すことが明らかになった。
3)HLAクラスIIトランスジェニックマウスにおいて、導入したヒトHLA分子の機能が確認され、モデルシステムとしての有用性が示された。

研究成果

• [文献書誌] Dong RP.: "Characterization of T cell epitopes restricted by HLA-DP9 in streptococcal M12 protein." J. Immunol.(in press).
• [文献書誌] Wan XL.: "HLA-A and DRB4 genes in controlling the susceptibility to Hashimoto's Thyroiditis." Hum.Immunol.(in press).
• [文献書誌] Rae SM. Yeung: "Human CD4-major histocompatibility complex class II(DQW6)transqenic mice and endogenous CD4/CD8-deficient background:Reconstitution of phenotypeand human restricted function." J.Exp. Med.180. 1911-1920 (1994)
• [文献書誌] Yamamoto K.: "Functional interaction between human histocompatibility leukocyte antigen(HLA)class II and mouse CD4 molecule in antigen recognition by T cells in HLA-DR and DO transgenic mice." J.Exp. Med.180. 165-171 (1994)
• [文献書誌] Satoh M.: "Genetic and immunological differences between Japanese patients with diffuse scleroderma and limited scleroderma." J. Rheumatol.21. 111-114 (1994)