マクロリド及びポリエーテル抗生物質の合成研究

1993 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 04557096
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 米光 宰 北海道大学, 薬学部, 教授 (60001038)
• 研究分担者: 堀田 清 北海道大学, 薬学部, 助手 (50181540) ; 浜田 辰夫 北海道大学, 薬学部, 助教授 (40001979)
• キーワード: マクロリド抗生物質 / ポリエーテル抗生物質 / 立体選択的合成 / 計算化学 / マクロラクトン化反応 / 酸化 / 還元

研究概要

本研究は、創薬の基礎となる現代精密有機合成化学の進歩に寄与するため、極めて複雑な構造を有するマクロリド及びポリエーテル抗生物質の立体選択的合成を行い、さらに化学的ハイブリッド合成による人工抗生物質の創製、微量の海洋産制がんポリエーテルマクロリドのハリコンドリンBなどの合成を目的として行われている。本年度にえられた成果の概要を以下に示す。
1.マクロリド抗生物質の合成:セコ酸誘導体のMM2-CONFLEX3計算およびNMR精密測定によりコンホメーションを予測し、マクロラクトン化に適したエリスロノリドAのセコ酸誘導体を合成した。これをDMAPで活性化し、定量的にマクロラクトン体を合成する方法を確立した。16員環ラクトンのコンホメーションを計算とNMRにより予測し、保護基の変換などによりコンホメーションを制御し、立体選択的酸化還元により、カルボノリド、ロイコノリド、マリドノリド類の合成に成功した。計算化学による予測により合成計画を立案し、ランカノリド、テダノリド、ヒグロリジンなどの合成が進行中である。
2.ポリエーテル抗生物質の合成:テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環の新合成法を確立し、複雑な構造を有する一連のポリエーテル抗生物質合成に応用し、イソラサロシドA、ラサロシドA、サリノマイシン、リソセリンの合成を完了した。
3.ポリエーテルマクロリドの合成:海洋産微量ポリエーテルマクロリドの代表的化合物で強い抗腫瘍性をもつハリコンドリンBは極めて複雑な構造を有している。この合成に当たり、C1-C15(A),C16-C27(B),C28-C36(C),C37-C54(D)の4つのフラグメントを立体選択的に合成し、A+B+CおよびC+Dの縮合が完了した。

研究成果

• [文献書誌] Horita,K.;: "Stereoselective Total Synthesis of Polyether Ionophore Antibiotics,Isolasalocid A and Lasalocid A.Part 1.Highly Stereocontrolled Constrfction of the C-Rings(C_<18>-C_<24>)by Acid-Catalyzed Cyclization of Methoxyphenylallyl Alcohols" Tetrahedron. 49. 5979-5996 (1993)
• [文献書誌] Horita,K.;: "Stereoselective Total Synthesis of Polyether Ionophore Antibiotics,Isolasalocid A and Lasalocid A.Part2.The Total Synthesis via Stereoselective Construction of the B-Rings by Chelation-Controlled Cyclization under Thermodynamic Conditions." Tetrahedron. 49. 5997-6018 (1993)
• [文献書誌] Horita,K.;: "Stereoselective Synthesis of Optically Active 3,5-Dihydroxy-4-ethyl-2-methylpentyl Derivatives. A Basic Building Block with Three Contiguous Chiral Centers of Polyether" Chem.Pharm.Bull.41. 2044-2046 (1993)
• [文献書誌] Horita,K.;: "Synthetic Studies of Halichondrin B,a Antitumor Polyether Macrolide Isolated from a Marine Sponge.2.Efficient Synthesis of C16-C26 Fragments via Construction of the D Ring by a Highlty Stereocontrolled Iodoetherification." Synlett. 40-43 (1994)
• [文献書誌] Horita,K.;: "Synthetic Studies of Halichondrin B,a Antitumor Polyether Macrolide Isolated from a Marine Sponge.3.Synthesis of the C27-C36 Subunit via Completely Stereoselective C-Glycosylation to the F Ring" Synlett. 43-45 (1994)
• [文献書誌] Horita,K.;: "Synthetic Studies of Halichondrin B,a Antitumor Polyether Macrolide Isolated from a Marine Sponge.4.Synthesis of the C37-C54 Subunit via Stereoselective Construction of Three Consecutive J,K,and L Rings." Synlett. 46-48 (1994)