| 研究課題/領域番号 |
04557107
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| 研究種目 |
試験研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
生物系薬学
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| 研究機関 | 東京大学 (1993)
東京工業大学 (1992) |
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研究代表者 |
堅田 利明 東京大学, 薬学部, 教授 (10088859)
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| 研究分担者 |
仁科 博史 東京工業大学, 生命理工学部, 助手 (60212122)
高橋 勝宣 東京工業大学, 生命理工学部, 助手 (40183850)
星野 真一 東京大学, 薬学部, 助手 (40219168)
櫨木 修 東京大学, 薬学部, 助手 (80142751)
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| 研究期間 (年度) |
1992 – 1993
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| キーワード | GTP結合タンパク質 / 百日咳毒素 / 細胞膜受容体 / ADPリボシル化 / 情報伝達 / GTPアーゼ / ハチ毒 |
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| 研究概要 |
細胞膜受容体刺激の情報はGTP結合蛋白質(G蛋白質)αサブユニット上のGDP-GTP交換反応の促進を介して伝達される場合が多い。ハチ毒素から単離されたマストパラン(Mp)はG蛋白質を直接活性化するので、G蛋白質の新しい活性化機構が想定された。本研究では、Mpをはじめとする生理活性ペプチドおよび関連の低分子化合物が、G蛋白質のもつ諸種の活性にどのような影響を与えるかを検討した。
1.Mp及び同様にヒスタミン遊離作用をもつ合成化合物48/80は、G蛋白質のもつGTPアーゼを活性化したが、その程度はG蛋白質の種類によって異なり、G蛋白質に対する特異性が観察された。2.MCDペプチドにもG_<i-1>よりG_0により親和性が高いGTPアーゼ活性化作用が認められた。さらに、D-アミノ酸から合成された光学異性体のMCDペプチドにも、同様のGTPアーゼ活性化作用が観察された。3.本研究では新しい薬剤のスクリーニング系としてG蛋白質の活性測定法が有用である可能性についても検討を加えたが、三環系抗鬱薬に顕著な、そし不定型抗鬱薬にも有意な、G蛋白質のGTPアーゼ上昇作用が認められた。4.Mpは、ウサギ好中球細胞膜における化学遊走因子の細胞膜受容体への結合を増大させたが、この作用は、アゴニストに対する受容体の結合親和性がMpによって修飾されることに起因した。すなわち、通常観察されるG蛋白質と共役した受容体が示す高親和性結合とG蛋白質から脱共役した受容体が示す低親和性結合は、Mpによって共に中間型の親和性を示す受容体に移行した。これらの知見は、MpなどのペプチドがG蛋白質を単に活性化するのみでなく、受容体-G蛋白質連関にも影響を与え得ることを示している。医薬品の新しいスクリーニング系を開発していく上で、今後これらG蛋白質の活性測定法が有用であることが本研究によって明かにされた。
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