新規発見された欠神様発作てんかんモデルとしてのトレモアラットの確立と薬理学的応用

1992 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 04557123
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 笹 征史 広島大学, 医学部, 教授 (20025654)
• 研究分担者: 山田 淳三 京都大学, 医学部, 教授 (90025651)
• キーワード: トレモアラット / 欠神様発作 / 抗てんかん薬 / 自然発症てんかんラット / 海馬錐体細胞 / カルシウムイオンチャンネル / TRH

研究概要

(1)トレモアラット(tm/tm)の増殖維持は順調に進み、各種研究に供給される段階になっている。(2)生後7〜8週以降、各生育期に大脳皮質および海馬に慢性埋込み電極を設置し、行動を観察しつつ、同時に脳波を記録した。この結果、欠神様発作と思われる行動変化の認められる時に同期して、大脳皮質と海馬の両者に5〜7Hzの棘徐波複合が認められた。この異常脳波の出現は20週以降に著明となった。またこの異常脳波は検索した扁桃核、視床、線条体などにも認められ、なお焦点部位は特定できていない。(3)トレモアラット海馬切片を作成し、CA3野錐体細胞の性状について微小電極を用い、電気生理学的に検討した。欠神様発作の十分に進展した動物において、GA3細胞には自発発火は認められなかった。苔状線維を単一矩形波を用いて刺激したとき、CA3細胞に活動電位に続き、30〜100msec持続する脱分極シフトとこれに伴った頻回の活動電位が発生した。一方、幼若8週未満のトレモアラットおよびトレモアラットヘテロ型(tm/t)の海馬CA3にはこのような持続的な脱分極シフトと活動電位の頻回出現は見られず、1個の活動電位のみが認められた。これらのことから欠神様発作発現には海馬CA3細胞の異常興奮が関与すると考えられる。この以上興奮は細胞内へのCa^<2+>の流入増大によると考えられる。(4)トレモアラットの欠神様発作に対する既存の抗てんかん薬の作用を、前述の慢性埋込み電極を用い、脳波学的に検討した。脳波状に出現する5-7Hz棘徐波複合はフェノバルビタール、トリメサジオンによって抑制されたが、フェニトインによっては影響を受けなかった。したがって、このトレモアラットラットは自然発症てんかんラットよりも長命なことから、欠神様発作治療薬の開発に有効なモデルと考えられる。なお海馬細胞へのCa^<2+>流入測定については現在検討中である。

研究成果

• [文献書誌] Masashi Sasa: "Abnormal Calcium Current in Hippocampal CA3 Pyramidal Cells of the Spontaneously Epileptic rat(SER)" The Japanese Journl of Psychiatry and Neurology. 46. 526-528 (1992)
• [文献書誌] Miyuki Sadamatsu: "Chnages of Immunocreative Somatostatin,Neuropeptide Y,and Corticotropin-Releasing Factor(CRF)in the Brain of Spontaneously Epileptic Rats(SER)" The Japanese Journal of Psychiatry and Neurology. 46. 531-533 (1992)
• [文献書誌] Xie Renming: "Antiepileptic effects of CNK-602A,a novel thyrotropin-releasing hormone analog,on absence-like and tonic seizures of spontaneously epileptic rats." European Journal of Pharmacology. 223. 185-192 (1992)
• [文献書誌] 笹 征史: "自然発症てんかんラットの薬理学的応用" 日本疾患モデル学会記録. 8. 39-44 (1992)
• [文献書誌] Mitsuyoshi Hara: "Decreased Dopamine and Increased Noradrenaline Levels in the Spontaneously Epileptic Rat,a Double Mutant Rat" Epilepsia.
• [文献書誌] Kumatoshi Ishihara: "Abnormal excitability of hippocampal neurons of spontaneously epileptic rats(SER),a double mutant" Experimental Neurology.