| 研究概要 |
原発性胆汁性肝硬変(PBC)は、近年肝機能検査の普及により本邦において、漸増している。しかしいまだ、PBCの成因と治療に関しては確立されていない。申請者は、PBCに対してursodeoxycholic acid(UDCA)が有用であることを報告した。そこで、PBCの成因とUDCAの作用機序に関しての検討を開始した。
PBCのUDCAの効果発現機序の検討として、まず細胞性免疫の関与のついてPBC患者におけるUDCA投与前後における、MHC classI,classIIの変化についての検討を行った。その結果、UDCA投与後において肝細胞におけるclassI抗原の表出は変化を認めず、胆管上皮においては表出が増加した。classII抗原の胆管上皮における表出には変化を認めなかった。PBC患者におけるUDCAの作用機序として、免疫調節作用は少ないことが推測された。
次にPBCモデルマウス実験の予備実験として、ラットを用いPBCの類似病変が出現するGVHDを作成し、MHC classI抗原の変化について検討した。PVG(RT1c)ラットの脾細胞を(DA(RA1a)xPVG)F1ラットに注入した。1群:4×10^8、2群:4×10^7、3群:4×10^6、のPVG脾細胞注入量とした。その結果、注入後約14日目に1群においてのみGVHDの出現を認めた。1群における、可溶性MHC classI抗原量(ELISAによる)は2群、3群に比し有意に増加していた。病理組織像においては、1群において非化膿性破壊性胆管炎(NSDC)が著明に出現していた。他の群は、NSDCは認められなかった。以上より、可溶性MHC classI抗原量を測定することで、GVHDの評価が可能となることが考えられた。PBCの病因を解明するにあたって、今後マウスPBCモデルにおいて可溶性MHC classI抗原量との関係を検索する有用性が示唆された。
ヒトのPBCモデルに近いものを作成することがなかなか困難である。今回は予備実験として、比較的ヒトの病態に近いモデルをラットに作成することができた。さらに、GVHD反応に可溶性MHC classI抗原量の変化が現われることも判明した。これらの成績をもとに、現在さらにヒトの病態に近いものを作成し、病態追及をしているところである。
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