| 研究概要 |
1.神経毒iminodipropionitrile(IDPN)投与によって作成したジスキネジアモデルラットにおいては、線条体のドーパミン含量が著しく減少し、ドーパミン代謝産物との比からみたドーパミン代謝回転は著しく亢進していた.また,それに伴う二次的な変化と考えられるドーパミンD1‐レセプター(R),D2‐R結合能は減少していた.しかも,D1‐R mRNA,D2‐R mRNAも減少しており,レセプターの減少は遺伝子発現のレベルで生じていることを明らかにした.
2.IDPN処置ラットのジスキネジアはドーパミンの放出を抑制する神経ペプチドceruletideの投与によって抑制されるが、その抑制は一過性のものであった.しかし,ceruletideを連続投与すると,長時間にわたってジスキネジア運動は抑制され,この際,ドーパミン代謝回転,D1‐R,D2‐R結合,D1‐R mRNAおよびD2‐R mRNAの全てが正常化することを見いだした.興味あることに,レセプター結合の正常化は比較的短く時間のオーダーであるのに対して,レセプターの mRNAの正常化は数日から1週間に及ぶ長期の変化であった.
3.levodopaによるジスキネジア誘発の基礎検討として,levdopa投与による線条体c‐fos mRNAの発現を検討したが,それはムスカリン性機構の制御下にあるという新知見を得た.
4.さらに,ジスキネジアに関連の深い線条体のドパミンレセプターとムスカリン性レセプターがagonistあるはantagonistによって未知の転写制御因子を介して直接的に制御されていることを見いだした.
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