| 研究概要 |
(1)Iiminodipropionitrile(IDPN)処置によるジスキネジアモデルラットの慢性期の脳内の5種類の神経ペプチドの濃度を測定した.その結果,大脳基底核部においてmethionin-enkephalin(Met-Enk),thyrotropin releasing hormone,cholecystokinin-octapeptide(CCK-8)が増加しており,ジスキネジア病態に主役を演じていることが想定された.更に,錐体外路系症状と関係が深いとされている3種類の神経ペプチド,Met-Enk,substance P,somatostainがいずれも橋・延髄(hindbrain)において増加しており,また,大脳皮質においてCCK-8が著増し,ジスキネジア病態に橋・延髄と大脳皮質が重要な役割を果たしていることを明らかにした.
(2)昨年IDPNによるラットのジスキネジア発症に免疫系が関与しており,免疫抑制薬cyclosporin A(CsA)がジスキネジアの症状をより高度にすることを報告した.IDPNとCsAを連日投与した群では線条体,側坐核,前頭皮質においてDA含量はIDPN単独投与群に比して有意に増加し,また,electrophoretic mobility shift assay(EMSA)の結果,cAMP response element(CRE)総合活性は,IDPN^+CsA投与によりIDPN単独投与群に比してさらに増加した.これらの結果より,CsAはCRE結合の活性化を介してジスキネジアを増悪させることを明らかにした.
(3)他の不随意運動症のモデルとして,6-hydroxydopamine(6-OHDA)を用いる系についても検討した.6-OHDAは培養神経細胞では転写因子AP-1のDNA結合活性(TRE結合活性)を減少させ,培養グリア細胞では逆に増加させた.また,6-OHDAのマウス脳室内投与は1週間後でもTRE結合活性の上昇が見られ.これは免疫抑制薬FK506投与によって正常化した.
(4)以上から,不随意運動症のモデルではグリア-免疫反応系を介して遺伝子上流の転写制御因子に変化が生じていることを明らかにした.
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