| 研究概要 |
家兎の実験的心筋梗塞を用い、Preconditioning(PC)による虚血心筋壊死抑制の機序におけるATP sensitive potassium channel(K_<ATP>)ならびにprotein kinaseC(PKC)の役割を検討した。まず、K_<ATP>阻害薬であるglibenclamide 0.3mg/kgがPCへ及ぼす影響を、1)PCの心筋保護効果を軽度にした場合、2)心筋酸素需要レベルを制御した場合、2)麻酔補助薬としてxylazineを加えた場合、の三つの条件下で検討した。3分虚血による軽度のPCを行った場合も5分虚血によるPCを行った場合と同様にglibenclamideにより阻害を受けず、metoprrololとPrazosinを前投与し、rate-pressure productを約16,000に低下させた条件においても、glibenclamideによるPCの抑制は認められなかった。一方、pentobarbital麻酔にxylazine 6mg/kgを追加した条件ではPCの梗塞縮小効果が有意に阻害された。この成績より、家兎を用いた過去の研究においてPCに対するK_<ATP>阻害薬の影響について報告が相反していた理由が心筋酸素需要レベルの違いではなく、麻酔薬の違い(xylazineの使用)てあることが明らかとなった。次に、PCにおいてA1 receptorの活性化がphospholipaseCを介してPKCを活性化することが心筋虚血耐性を増強させる可能性を検証するために、A1 receptor agonistであるN6-R-phenylisopropyl adenosine(R-PIA)の心筋梗塞抑制効果と、それに及ぼすPKC阻害薬の影響を検討した。R-PIA 1mg/kgにはPCとほぼ同程度の梗塞抑制効果が認められたが、staurosporine50μg/kg、あるいはpolymyxinB25mg/kgをR-PIAの投与後に投与することにより、R-PIAの心筋保護効果は完全に遮断された。また、これらの用量のPKC阻害薬はPKC活性化薬である4β-phorbol 12-myristate 13-acetateの陽性変力作用を遮断することから、PKC活性を抑制するために十分であったことが示された。以上の成績より、PCの機序においてA1 receptorの活性化移行のステップとしてはPKCの活性化が重要であり、またK_<ATP>も少なくともPC機序の一端を担う可能性が考えられた。今後、PKCとK_<ATP>の関連が重要な検討課題と思われた。
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