先天性表皮水疱症における遺伝子学的研究

1993 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 04670631
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 野村 和夫 弘前大学, 医学部附属病院, 講師 (80142868)
• 研究分担者: 沢村 大輔 弘前大学, 医学部附属病院, 講師 (60196334)
• キーワード: 先天性表皮水疱症 / DNA連鎖分析 / VII型コラーゲン / ケラチン / 遺伝子変異 / コラゲナーゼ / ストロメライシン

研究概要

(1)優性栄養障害型の病因遺伝子座決定のためのDNA連鎖分析の検討:1家系における、発病者10名、非発病者12名について制限酵素断片長多型を検索した。その結果、従来の制限酵素Pvullに加えてAlulでも多型が認められ、VII型コラーゲンでのロッドスコアは2.10であった。組換え率が0だったことも併せて、優性型における原因遺伝子はVII型コラーゲンであることを示唆するものであった。
(2)栄養障害型の病像形成におけるマトリックス分解酵素の関与: 劣性および優性栄養障害型患者由来線維芽細胞におけるcollagenase,stromelysinの遺伝子発現をノーザンブロット法等で検索した。その結果、劣性型では明かにそれらの発現が種々の程度に上昇しており、しかも転写活性の段階での制御異常であることが示唆された。これらの結果は本症における水疱形成およびその後の組織修復過程において、マトリックス分解酵素が重要な役割を果たしていることを示している。
(3)単純型における遺伝子異常の検索:単純型ではケラチン遺伝子異常が想定されているが、1例のDowling-Meara型の1ゲノムDNAにおいて,ケラチンK14遺伝子の変異の有無を検索した。その結果、ロッドドメインのN末端付近でCからTへの1塩基置換があり、アルギニンからシステインへのアミノ酸変化も伴っていた。この部分の変異は正常のケラチン線維形成を阻害することから、真の病因と考えられる。

研究成果

• [文献書誌] K.Nomura,T.Iamizumi,T.Sato,I.Hashimoto: "Clinical criteria for differentiating between recessive and dominant forms of dystrophic epidermolysis bullosa,elaborated from an analysis of 119 cases" J Dermatol. 20. 269-275 (1993)
• [文献書誌] T.Sugawara,K.Nomura,I.Hashimoto: "Gene expression of collagenase and stromelysin in skin fibroblasts derived from dystrophic epidermolysis bullosa" J Dermatol Sci. 6. 172-180 (1993)
• [文献書誌] K.Nomura,T.Sugawara,T.Sato,D.Sawamura,I.Hashimoto: "Expression of laminin,typeIV procollagen,and 230KD bullous pemphigoid antigen genes by keratinocytes and fibroblasts in culture;Application of polymerase chain reaction for detection of small amount of messenger RNA" Arch Dermatol Res. (印刷中).
• [文献書誌] K.Nomura,H.Nakano,K.Harada,K.Umeki,A.Kon,D.Sawamura,Y.Mitsuhasi,I.Hashimoto: "TypeVII collagen DNA linkage analysis in a Japanese family with dominant dystrophic epidermolysis bullosa" J Dermatol Sci. (印刷中).
• [文献書誌] D.Sawamura,T.Ohta,K.Hanada,K.Nomura,I.Hashimoto: "Effect of UVB on stromelysin-1 gene expression" Photomed Photobiol. 15. 89-92 (1993)
• [文献書誌] D.Sawamura,T.Sato,A.Kon,K.Harada,K.Nomura,I.Hashimoto,J.Uitto: "Mouse 230-kDa bullous pemphigoid antigen gene;Characterization of 5'-flanking region" J Invest Dermatol. (印刷中).