| 研究課題/領域番号 |
04670801
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| 研究種目 |
一般研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
消化器外科学
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| 研究機関 | 慶応義塾大学 |
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研究代表者 |
熊井 浩一郎 慶應義塾大学, 医学部, 専任講師 (30101984)
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| 研究分担者 |
多田隈 卓史 慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (30051626)
村山 良彦 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (30239553)
柴田 三省 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (50216008)
清水 宏之 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (00206210)
HARAHATA Shinobu KEIO UNIVERSITY, SCHOOL OF MEDICENE, ASSISTANT (40189858)
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| 研究期間 (年度) |
1992 – 1993
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| キーワード | アドリアマイシン / リポソーム / モノクローナル抗体 / Fab'フラグメント / ガングリオシドGM_2 / リンパ節転移 / 内視鏡下局注 / 温度感受性DDS |
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| 研究概要 |
アドリアマイシン封入リポソーム(Lip-ADM)を用いた3種類のDDSの検討を行った。
1.ターゲティング効果増強を目的としてLip-ADMに腫瘍関連モノクローナル抗体を結合させて行うDDSには網内系組織への補足対策が必要であるが、抗体のFab'フラグメント化はなお十分な効果が得られなかったため、リポソームの組成変更を検討した。Egg PC,cholesterolを主成分とするリポソームにガングリオシドGM1を加えたstealth Lip-ADM(I)およびGM1とsphingomyerin(SM)を混合したstealth Lip-ADM(II)は、非担癌B10.BRマウスおよびヒト肝癌株Li-7担癌ヌードマウスにおける体内動態の検討で、いずれも肝、脾へのADM集積が著明に減少した。一方、心筋内ADM濃度は低下し、血清中および担癌マウスにおける腫瘍中ADM濃度上昇が認められた。Li-7に対する抗腫瘍効果も、実験終了時の実測腫瘍重量による対比でstealth Lip-ADM=Abの効果増強がうかがわれた。
2.温度感受性リポソームTS-Lip-ADMに対する抗ヒトAFPモノクローナル抗体F6結合によるターゲティング化は、脂質組成の検討の結果モル比でDPPC:DSPC:cholesterol:DTP-DPPE=7:2:3:0.1のTS-Lip-ADM=Abが、42度Cで効率よくアドリアマイシンを放出し、37度C以下では安定であった。AFP産生ヒト肝癌株NUE担癌ヌードマウスにおいて、ADM相当5mg/kg投与1時間後の15分腫瘍局所加温で有意に腫瘍集積性が向上した。ADM相当2.5mg/kgの3回投与実験でTS-Lip-ADM=Ab群で有意の抗腫瘍効果増強が認められた。
3.リンパ組織指向性DDSとして、VX2腫瘍をニュージーランド系白色家兎の胃漿膜下に全身麻酔下開腹により移植することで、胃近傍リンパ節転移モデルを作製し得た。当モデルにてLip-ADM(MLV)のADM相当2mg/kgの胃内視鏡下粘膜下局注は、free ADM局注群に比べ広範なリンパ節転移腫瘍の懐死をきたした。薬物動態では、投与後7日目でLip-ADM群でリンパ節内ADM濃度が高値を示す傾向を認めた。胃癌患者に対する胃内視鏡下Lip-ADM5〜14.3mgの分割局注の臨床応用を行い、free ADM局注群に比べ胃領域リンパ節への高濃度ADM集積を認めた。今後臨床における抗腫瘍効果の評価が必要である。
以上が研究成果であるが、本DDSの臨床応用のために期待していたヒト,マウスキメラ抗体は、作製を試みたが実用化までには至らなかった。
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