| 研究課題/領域番号 |
04670920
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| 研究機関 | 岐阜大学 |
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研究代表者 |
太田 宗一郎 岐阜大学, 医学部・附属病院, 講師 (50144027)
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| 研究分担者 |
野崎 正勝 岐阜大学, 医学部, 助教授 (30021380)
下中 浩之 岐阜大学, 医学部, 助教授 (90135202)
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| キーワード | オピオイド受容体 / 受容体結合実験 / モルヒネ耐性・依存 / α_2アドレナリン受容体 / Up regulation / 硫酸モルヒネ徐放錠 / 退薬症候 |
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| 研究概要 |
本研究において、モルヒネを慢性投与した場合の耐性/依存形成のメカニズムを探るために、癌性疼痛患者に臨床使用されている硫酸モルヒネ徐放錠を小動物に投与し、依存性形成および各タイプオピオイド受容体に選択的なリガンドで用いて、脳内μ、δおよびκタイプオピオイド受容体の変化について比較検討した。また、α2受容体作用薬であるクロニジンについて、鎮痛作用、麻薬の耐性/依存性形成に対する影響、さらにはモルヒネ投与時の脳内α2受容体の変化も併せて検討した。
1)モルモットの皮下に硫酸モルヒネ徐放錠(300mg/kg)埋込み、モルヒネ依存性動物モデルを作製した。埋込み1、2、3あるいは7日目にナロキソンによる退薬症候を観察したところ、埋込み2日目にジャンピング反応を指標とする退薬症状が最も強く出現した。
2)モルヒネ依存獲得動物を2日目に断頭し、脳膜標本を調整し受容体結合実験を行った。モルヒネ徐放錠埋込み群では、対照群と比べ、μ選択性リガンドの^3H-DAGO結合、δ選択性リガンドの^3H-DPDPE結合およびκ選択性リガンドの^3H-U69593結合のいずれにおいても、Bmax値(総受容体濃度)の有意な増加が認められた。したがって、モルヒネ依存獲得時において、脳内のμ、δおよびκオピオイド受容体のup regulationが確認された。しかし、埋込み7日目には脳内のいずれのオピオイド受容体のBmax値も対照群の値に復帰した。
3)α2選択性リガンドの^3H-UK14304を用いて、上記と同様に受容体結合実験を行った。モルヒネ徐放錠埋込み群では、対照群と比べ、Bmax値(総受容体濃度)の有意な増加が認められ、モルヒネ依存獲得時において、脳内のα2受容体のup regulationが確認された。
4)クロニジンはオピオイド受容体と相互作用しないにもかかわらず、モルヒネ慢性投与されたモルモットから得られた回腸モデルにおいて、モルヒネとクロニジンの間に交叉耐性様の現象が認められた。
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