ビタミンDの生理作用の分離を目的とした配座固定類縁体の設計合成生理活性の検討

1992 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 04671289
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 山田 幸子 東京医科歯科大学, 医用器材研究所, 教授 (10014078)
• 研究分担者: 山本 恵子 東京医科歯科大学, 医用器材研究所, 助手 ; 清水 正人 東京医科歯科大学, 医用器材研究所, 助教授 (50126231)
• キーワード: 活性型ビタミンD / 合成アナローグ / 配座解析 / 構造活性相関 / 化学合成 / 生理活性 / 側鎖修飾体 / 有機銅試薬

研究概要

近年活発に行われた合成アナログの作用研究によって、活性型ビタミンDの多様な生理作用の分離が可能であることが示された。ビタミンDの各々の作用の発現に不可欠な構造、特に立体、を明らかにするため、フレキシビリティの高いビタミンDのコンホメーションを固定したアナログの設計、合成及び生理活性の検討を計画した。本年度は、側鎖部分のコンホメーションを固定したアナログの合成と生理活性を検討した。
[デザイン]活性型ビタミンD(1a)の側鎖のコンホメーションを決定するのに重要な位置であるC(17-20-22-23)の立体配座は分子力場計算によるとアンチ形(X=H)とゴーシュ(+)形(X=H)が2:3の割合で存在する。そこでアンチ形あるいはゴーシュ(+)形に固定できかつ分子の大きさ電子的環境が活性型D_3に近いアナログとして(22S)-22-メチル-1.25-ジヒドロキシビタミンD_3(1b)及び(22R)-22-メチル-1.25-ジヒドロキシビタミンD_3(1c)を設計した。
[合成]出発物質として1α位に水酸基をもつC(22)-アルコールを用い、ステロイド(E)-及び(Z)-22-en-24-one体への有機銅試薬の立体特異的共役付加を鍵段階として、1cを11行程、全収率16%で、1bを12行程、全収率6%でそれぞれ立体選択的に合成した。
[生理活性]豚の小腸レセプターへの結合能は活性型D_3(1a)に比べて22S体(1b)は約1/3、22R体(1c)は約1/50であった。HL-60の分化誘導能も1bは活性型D_3とほぼ同等、1cは約1/70であり、レセプターへの結合能の結果とよく一致した。以上の結果、活性型D_3の側鎖のレセプターへの結合コンホメーションはアンチ形であることが強く示唆された。

研究成果

• [文献書誌] S.Yamada: "Mild Oxidation of Aldehydes to the Corresponding Car-boxylic Acids and Esters:Alkaline Iodine Oxidation Revisited." Tetrahedron Lett.33. 4329-4332 (1992)
• [文献書誌] M.Shimizu: "Fluorometric assay of 25-hydroxyvitamin D_3 and 24R,25-dihydroxyvitamin D_3 in plasma." Anal.Biochem.204. 258-264 (1992)
• [文献書誌] T.Hayashi: "A New Synthesis of 24-Fluoro-1α,25-dihydroxyvitamin D_2 and Its 24-Epimer,and Determination of the C-24 Con-figuration." Chem.Pharm.Bull.40. 2932-2936 (1992)
• [文献書誌] K.Yamamoto: "Highly Diastereoselective Conjugate Addition of Orga-nocuprate to Acyclic E- and Z-Enones:Reversal Stere-oselectivity under Kinetic and Thermodynamic Condi-tions." Tetrahedron Lett.33. 7521-7524 (1992)
• [文献書誌] K.Yamamoto: "Facile stereoselective synthesis of (23S,25R)-1α,25-dihydroxyvitamin D_3 26,23-lactone,a major metabolite of 1α,25-dihydroxyvitamin D_3." J.Org.Chem.57. 33-39 (1992)
• [文献書誌] Y.Imae: "Human Promyelocytic Leukemia Cells (HL-60) Produce 1α,25-Dihydroxyvitamin D3 26,23-Lactone from 1α,25-Dihydroxyvitamin D_3" Iyo Kizai Kenkyusho Hokoku. 26. 29-34 (1992)