ビタミンDの生理作用の分離を目的とした配座固定類縁体の設計、合成、生理活性の検討

1993 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 04671289
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 山田 幸子 東京医科歯科大学, 医用器材研究所, 教授 (10014078)
• 研究分担者: 山本 恵子 東京医科歯科大学, 医用器材研究所, 助手 (90147017) ; 清水 正人 東京医科歯科大学, 医用器材研究所, 助教授 (50126231)
• キーワード: ビタミンD / アナローグ / 合成 / 配座解析 / 構造活性相関 / 共役付加反応 / 受容体 / ビタミンD結合蛋白

研究概要

1)A環1位修飾アナローグの合成と生理活性
ビタミンDのA環の立体構造と活性との関係を明らかにするため、活性の発現に不可欠な1α水酸基の根元を修飾した活性型ビタミンDアナローグの合成、配座解析、およびVDRへの結合性を検討した。合成はステロイド骨格の1位を修飾する方法(方法1)と1-ケトプレビタミンDへ置換基を導入する方法(方法2)を検討した。方法1は1置換活性型Dの合成法としては、欠点があることが分かったが、1α水酸化プロDの新しい光異性化反応を見いだした。方法2は最も簡便で柔軟性に富む1位修飾活性型ビタミンDの合成法であることが明らかとなった。VDRへの結合性は1β位にメチル基を導入しただけで約1/100に減少した。この際立体配座は活性型Dとほぼ同様であった。この結果がどのような意味を持つかは興味有るところであり、他の活性を含め現在詳細に検討を行っている。
2)側鎖22置換アナローグの合成と生理活性
前年に我々が確率した側鎖エノンへの速度論支配下の立体選択的共役付加反応を更にエノエイトへ展開した。本反応を用いて22位へ種々の置換基を導入した8種の活性型ビタミンDアナログの合成に成功した。VDRへの結合性の検討と分子力場計算を利用する配座解析から活性の発現に必要な側鎖の空間配置が明らかになりつつある。

研究成果

• [文献書誌] Shimizu,M.;Yamazaki,T.;Yamada,S.: "Fluorescence-Labeling Reaction of Vitamin D Metabolites and Analogs with Fluorescent 1,2,4-Triazoline-3,5-dione(DMEQ-TAD)" BioMed.Chem.Lett.3. 1809-1814 (1993)
• [文献書誌] Gao,Y.;Shimizu,M.;Yamada,S.;Ozaki,Y.;Aso,T.: "The Effects of Chemotherapy Including Cisplatin on Vitamin D Metabolism" Endocrine J.40. 737-742 (1993)
• [文献書誌] 清水正人、山田幸子: "共役ジエンを標的とする新しい蛍光標識試薬の開発並びにそのビタミンD及びビタミンA代謝物の定量への応用" ビタミン. 68. 15-30 (1994)
• [文献書誌] 山田幸子、高山浩明: "ビタミンDと亜硫酸ガス(SO_2)との反応および同反応のビタミンDの化学修飾への応用" ビタミン. 68. 135-144 (1994)
• [文献書誌] 山本恵子、山田幸子: "活性型ビタミンDの立体配座を固定したアナログの設計、合成及び生理活性" 医用器材研究所報告. 27. 21-32 (1993)
• [文献書誌] Shimizu,M.;Yaguchi,K.;Iwasaki,Y.;Yamada,S.: "Reaction of Geometrical Isomers of Retinoic Acid with 1,2,4-Triazoline-3,5-dione and Photochemical Reaction of the Adducts with Fluorescent Chromophore" Tetrahedron Lett.(in press.).