ペプチド性医薬品の腎挙動と薬効・毒性の速度論

1992 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 04671326
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 安原 眞人 京都大学, 医学部, 助教授 (00127151)
• 研究分担者: 何 艶玲 京都大学, 医学部, 助手 (70233640)
• キーワード: ペプチド性医薬品 / ナトリウム利尿ペプチド / ANP / BNP / 顆粒球コロニー形成刺激因子 / 腎潅流 / クリアランス

研究概要

近年多くの生理活性ペプチドが発見され、医薬品として開発が進むと共に、これらペプチドの体内動態制御に占める腎臓の役割が注目を集めている。本研究では、ペプチドの全身クリアランスに占める腎クリアランスの寄与を定量的に評価するとともに、ペプチドの腎挙動、特に尿細管上皮細胞の血管側と尿細管腔側での動態を詳細に検討し、利尿作用や腎機能障害など、ペプチドの薬効や毒性発現にかかわる過程の速度論的解析を目指す。具体的には、我々がすでに各種イオン性低分子薬物の腎挙動解析に開発・利用してきた潅流腎、培養腎上皮細胞、細胞膜小胞などの実験系を駆使して、刷子縁膜と側底膜における各種ペプチドの結合親和性、取り込み速度、代謝分解速度などを分離評価し、ペプチドのクリアランス臓器としての腎と、作用(毒性)発現部位としての腎の機能を総合した速度論モデルの構築をはかるが、研究計画初年度において以下の成果を得た。
1.ナトリウム利尿ペプチドであるラットANPとBNPをラットに静注し、その血中濃度推移を比較したところ、BNPはANPよりも血中からの消失が遅延し、BNPのクリアランスはANPよりも約40%小さいことが明らかとなった。BNPは蛋白分解酵素による代謝やクリアランスレセプターを介した消失を受けにくいものと推察された。現在さらに、エンドペプチターゼ阻害剤の影響につき、検討中である。
2.遺伝子組み替え顆粒球コロニー形成刺激因子(GCSF)の腎挙動を腎潅流系を用い検討した結果、GCSFは血管側ではほとんど腎臓と相互作用せず、糸球体濾過を受けたGCSFが管腔側から尿細管上皮細胞に取り込まれ、その過程は非線形性を示すことが明らかとなった。今後さらに、GCSFの構造修飾により、糖鎖や高分子化の影響につき検討する予定である。

研究成果

• [文献書誌] Y.Hashimoto: "Pharmacokinetics of brain natriuretic peptide in rats" Chem.Pharm.Bull.40. 1650-1652 (1992)
• [文献書誌] R.Hori: "Expression of renal organic cation transporter in Xenopus leavis oocytes" Biochem.J.283. 409-411 (1992)
• [文献書誌] R.Hori: "Surface binding and intracellular uptake of gentamicin in the cultured kidney epithelial cell line (LLC-PK1)" J.Pharmacol.Exp.Ther.261. 1200-1205 (1992)
• [文献書誌] M.Takano: "Transport of procainamide in a kidney epithelial cell line LLC-PK1" Biochim.Biophys.Acta. 1108. 133-139 (1992)
• [文献書誌] Y.Tanigawara: "Transport of digoxin by human p-glycoprotein expressed in a porcine kidney epithelial cell line (LLC-PK1)" J.Pharmacol.Exp.Ther.263. 840-845 (1992)
• [文献書誌] M.Okuda: "Inhibition of apical membrane enzyme activities and protein synthesis by gentamicin in a kidney epithelial cell line LLC-PK1" Chem.Pharm.Bull.40. 3307-3310 (1992)
• [文献書誌] M.Yasuhara: "Topics in Pharmaceutical Sciences" Medpharm Scientific Publishers, 672(461-469) (1992)