インターロイキン1の細胞増殖阻害機構並びに耐性獲得機構の解析

1992 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 04671364
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 小野崎 菊夫 名古屋市立大学, 薬学部, 教授 (20101313)
• 研究分担者: 林 秀敏 名古屋市立大学, 薬学部, 講師 (80198853)
• キーワード: インターロイキン1 / インターロイキン6 / TNF / サイトカイン / 細胞増殖抑制 / マクロファージ / メラノーマ

研究概要

インターロイキン1(IL-1)は単球やマクロファージから産生されるサイトカインの一つであり、免疫、炎症など生体反応に重要な役割を果している。私達は、IL-1がヒトメラノーマ細胞株に対し増殖抑制活性を示すことを見出し、IL-1が重要な細胞増殖制御因子であることを明らかにしている。最近、私達はIL-1感受性ヒトメラノーマ細胞株の長期培養により、IL-1に対し耐性なクローンを得ることに成功し、本研究はその耐性獲得機構と、IL-1の作用機構を明らかにすることを目的としている。現在のところ、以下の事実が明らかになった。 1.感受性株はIL-1を産生していないが、耐性株は微量のIL-1を産生していた。 2.耐性株はIL-1αのmRNAを発現していたが、IL-1βのmRNAは検出できなかった。 3.培養上清中のIL-1活性を抗体で中和したところ、産生されるIL-1はα型であった。 4.耐性株はIL-1レセプターアンタゴニスト(IL-1Ra)mRNAを発現しておらず、従って耐性獲得はIL-1Raの産生によるものではなかった。 5.IL-1レセプターmRNA発現量は、感受性、耐性株間で差がみとめられなかった。従って、IL-1レセプターが発現していない為に耐性になった可能性は否定できた。 6.TNFに対する感受性は、感受性、耐性両株で変化がなかった。しかし、感受性株はIL-6により増殖が抑制されるが、耐性株はIL-6に対しても耐性になっていた。 7.耐性株は微量のIL-6を構成的に産生していた。 8.IL-1Raの添加によって、耐性株でのIL-6産生量は減少した。従って、耐性株の産生するIL-1がオートクライン的に働いてIL-6産生を誘導していることが明らかとなった。 8.外から添加したIL-1により、感受性、耐性両株ともIL-6産生量が誘導又は増加した。従って、IL-1レセプターを介するIL-6産生へのIL-1シグナル伝達系は耐性株においても正常に維持されていることが明らかとなった。

研究成果

• [文献書誌] K.Onozaki,K.Kato,S.Inui,Y.Takuwa,Y.Akiyama: "Cyclic AMP mimics IL-1 action in augmenting the differentiation of a mouse myeloid leukemic cell line(M1)." J.Pharmacobio-Dyn.15. 491-500 (1992)
• [文献書誌] A.Takeuchi,H.Hayashi,Y.Naito,T.Baba,T.Tamatani,K.Onozaki: "Human myelomonocytic cell line THP-1 produces a novel growth promoting factor with a wide target cell spectrum." Cancer Research. (1993)
• [文献書誌] 加藤 耕一,小野崎 菊夫: "IL-1と細胞内シグナル伝達" 臨床免疫. 5. 740-746 (1992)
• [文献書誌] 小野崎 菊夫: "マクロファージの活性化" 免疫薬理. 11. 17-22 (1993)