| 研究概要 |
糖尿病性細小血管症,動脈硬化症の発症機序について以下の検討を行ない以下のような結果を得た。1)血管内皮細胞(HUE)細胞にAldose reductase(A.R.),Sorbitol dehydrogenase(S.D.H.)活性を確認した。2)HUE細胞およびVSMC細胞においてはNa依存性MI取り込み機構の存在が確認された。Ouabain添加時には,2.5mM以上でMI取り込みの有意な抑制がみられた。一方,インスリン(10^<-6>M)は何ら影響を及ぼさなかった。Gは25.5mMの濃度でMI取り込みを25%抑制し,かつ濃度依存性の抑制効果を示した。次いで,アルドース還元酵素阻害剤(ONO2235),イコサペント酸エチルのMI取り込みに対する効果を検討したが,G濃度27.5mM,55mMにおいて両者ともMIの取り込みの有意な改善がみられた。3)HUE細胞のPDGF産出量は培養液中のGlucose(G)濃度依存性に有意(p<0.05)な増加を示し(5.5mM 25.2(Fmol/24hrs/dish),13.8mM 40.0,27.5mM 45.8)。高浸透圧対照では,25.9と対照との差を認めなかった。また,phorbol ester添加群では,40.9(p<0.05)と有意に増加した。Northern Analysisでは対照(5.5mM)に対し,高G群,phobol ester添加群では発現量は増加することが判明した。またAngiotensin II(10^<-6>M)は有意にPDGFの産出を亢進させた。血管内皮細胞および,大動脈由来血管平滑筋細胞においてミオイノシトールの代謝について高グルコースによりそのとり込み抑制がみられるが,イコサペント酸エチルはその改善をもたらすことを世界で初めて見出した。更に血管内皮細胞におけるPDGF(蛋白,mRNA)に関して高グルコース,高浸透圧刺激,Angioten IIによりにて濃度依存性に発現することが判明された。またPhorbol esterにて同様の発現がみられたことによりC-Kinaseを介することが判明した。現在高グルコース,高浸透圧での作用機構を明らかにするため,特にトランスメンブランシグナリングとそれ以降の作用機構についても検討を加えている。
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