向知性薬による神経膜カルシウムチャンネル促進機構の解析

1992 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 04807013
• 研究機関: (財)東京都精神医学総合研究所
• 研究代表者: 吉井 光信 (財)東京都精神医学総合研究所, 神経生理研究部門, 副参事研究員 (60091047)
• キーワード: 向知性薬 / DM-9384 / Ca channel / 抑制性G蛋白 / 百日咳毒

研究概要

向知性薬による神経膜カルシウム(Ca)チャンネルの促進機構に関する本年度の研究成果を以下に報告する。
1.NG108-15細胞において、Nefiracetam(DM-9384;1μM)は高閾値・持続性(N/L型)Caチャンネル電流を2倍に増強したが、低閾値・一過性(T型)Caチャンネル電流には影響を及ぼさなかった。
2.DM-9384と他のpyrrolidone系向知性薬の持続性Caチャンネル電流に対する促進効果を比較検討したところ、その作用強度は、DM-9384>Aniracetam>Oxiracetam>Piracetamであった。
3.DM-9384により増大した持続性Caチャンネル電流は、dibutyrylcAMP(db-cAMP;1mM)を加えても更に増大しなかった。逆に、db-cAMPにより増大したCaチャンネル電流は、DM-9384を加えても更に増大しなかった。
4.Nifedipine(10μM)存在下で単離されたN型Caチャンネル電流は、DM-9384により増大したが、db-cAMPには感受性を示さなかった。N型電流の増大はL型電流共存時よりも少なく、1.5倍程度であった。
5.オピオイド(Leu-enkephaline;50nM)により抑制性G蛋白(Gi/Go)を活性化した条件下では、N型電流(nifedipine単離)はDM-9384のみならずdb-cAMPによっても増大した。
6.百日咳毒(PTX;500ng/ml,20hr)はDM-9384のN/L型Caチャンネルに対する促進作用を阻害した。PTX処理により、オピオイドによるCaチャンネル抑制作用も同時け消失した。
7.以上の結果より、DM-9384によるCaチャンネル促進作用の効果発現にはPTX感受性の抑制性G蛋白が一次的に介在し、さらにcAMP依存性の過程が二次的に介在することが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Inoue,M.: "Modulation of ion channels by somatostatin and acetylcholine." Progress in Neurobiology. 38. 203-230 (1992)
• [文献書誌] Watabe,S.: "Differential inhibition of transient and long-lasting calcium channel currents by benzodiazepines in neuro-blastoma cells." Brain Research(in press). (1993)
• [文献書誌] 吉井 光信: "イオンチャンネルと抗不安薬" 神経精神薬理. 15(4). (1993)
• [文献書誌] 渡部 繁男: "イオンチャンネルと抗痴呆薬" 神経精神薬理. 15(4). (1993)
• [文献書誌] Watabe,S.: "DM-9384,a nootropic agent,interferes with the inhibitory action of opiates on N-type calcium channels in NG108-15 cells." Society for Neuroscience Abstracts. 18. 434- (1992)
• [文献書誌] Yoshii,M.: "Site of action of cognitive enhancer DM-9384 that enhances long-lasting calcium channel currents in NG108-15 cells." Society for Neuroscience Abstracts. 18. 435- (1992)
• [文献書誌] Nakamoto,Y.: "Convulsant action and binding property of the peripheral-type benzodiazepine,Ro5-4864,in El mice." Society for Neuroscience Abstracts. 18. 380- (1992)
• [文献書誌] Nakamoto,Y.: "Inhibitory effects of nootropic agent DM-9384 on convulsions mediated by peripheral-type benzodiazepine receptors." Neuroscience Research Supplement. 17. S88- (1992)
• [文献書誌] Murashima,Y.L.: "Interaction between nootropic agent DM-9384 and inhibitory G-proteins as examined by microassay for cAMP in NG108-15 cells." Neuroscience Research Supplement. 17. S144- (1992)
• [文献書誌] Watabe,S.: "Site of action of the new cognitive enhancer,nefiracetam(DM-9384),which enhances calcium channel currents in NG108-15 cells." Japanese Journal of Pharmacology. 61. 253- (1993)