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心肥大・心不全発症時の心筋細胞は、恒常的に細胞内Ca^<2+>濃度が上昇しており、様々な細胞内情報伝達系が活性化されている。近年、心肥大発症機構に関する多くの研究によって、Ca^<2+>-calmodulin依存性脱リン酸化酵素であるcalcineurinが、心肥大メディエーターとして機能することが明らかにされた。細胞内Ca^<2+>濃度の上昇が、肥大心筋細胞におけるcalcineurinの活性化の引き金となることを考慮すると、この病態における細胞内のCa^<2+>濃度調節に破綻をきたす分子メカニズムを明らかにすることは重要な課題であると言える。
心筋細胞形質膜には、多数のイオン輸送体が存在する。このうち、Na^+/Ca^<2+>交換体(NCX)は、心筋細胞形質膜に存在し、心臓の拍動ごとに細胞内に流入してくるCa^<2+>を細胞外へ排出する実質上唯一のCa^<2+>排出系である。NCXは、細胞内外の様々な因子により活性調節を受けることが知られているが、その分子メカニズム、また病態における役割については、現在までに不明な点が多い。本研究では、NCXの活性調節因子として、肥大メディエーター・calcineurinを単離・同定した。また、ラット胎児より調整した肥大心筋細において、NCXによる細胞外へのCa^<2+>排出活性が著しく阻害されていることを明らかにした。また、この状態で培養を続けると、アポトーシスを介した細胞死が誘導されるという実験的証拠を得た。アポトーシスによる心筋細胞の脱落は、心不全発症の引き金となることを考慮すると、肥大から不全へ病態が進行する過程において、NCXによるCa^<2+>の細胞外へ排出が阻害されることが病態発症に大きく関予しているのではないかと考えられた。
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