中枢ヒスタミン神経機能研究の新たな展開

1993 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05044147
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 渡邉 建彦 東北大学, 医学部, 教授 (70028356)
• 研究分担者: HARRY Steinb アムステルダム自由大学, 医学部, 助教授 ; HENDRIK Timm アムステルダム自由大学, 理学部, 教授 ; 堀尾 嘉幸 大阪大学, 医学部, 助手 (30181530) ; 谷内 一彦 東北大学, 医学部, 講師 (50192787) ; 大和谷 厚 大阪大学, 医学部, 助教授 (30116123) ; 福井 裕行 大阪大学, 医学部, 助教授 (90112052)
• キーワード: ヒスタミンH1受容体 / クローニング / アップ・レギュレーション / ヒスタミンH3受容体 / PET / マイクロダイアリシス / 初代培養 / 神経毒

研究概要

ラット、モルモット、ヒトのヒスタミンH1受容体遺伝子クローンを単離した。ヒトH1受容体遺伝子プロモーターはホルボルエステル、糖質コルチコイドにより相乗的にその活性が増加し、H1受容体のアップレギュレーションが引き起こされた。また、アストロサイト1受容体機能を研究するため、向上的にH1受容体が発現しているアストロサイトーマ系を確立した。H1拮抗薬、[^3H]ピリラミンで標識されるシトクロムP450IIDファミリーに属する蛋白が脳においても発現していることも見いだした。
PETによるヒスタミンH1受容体のヒト脳内分布を調べ、複雑部分発作症例のてんかん焦点においてH1受容体の増加、また、アルツハイマー病の大脳皮質において減少を観察した。これらの臨床的結果を裏づけるために病態モデル動物や手術脳、剖検脳を用いて基礎的研究を行った。
新規ヒスタミンH3受容体の作動薬、VUF4708と遮断薬、VUF9153の、ラット視床下部前部からの神経性ヒスタミン遊離に対する作用を、脳マイクロダイアリシス法を用いて調べた。10nMの濃度で前者はヒスタミン遊離を35%減少させ、後者は約2倍増加させた。両薬物とも従来用いられているものより特異性が高く、脳内ヒスタミンの役割を研究する上で有効なツールになりうると結論した。
特異的ヒスタミンニューロトキシン候補物質には、その特異性に未だ問題があり、現在、ヒスチジン脱炭酸酵素抗体を用いた免疫組織化学的方法により検討している。

研究成果

• [文献書誌] H.Yokoyama: "Effect of thioperamide,a histamine H3-antagonist,on electrically-induced convulsions in mice." Eur.J.Pharmacol.234. 129-133 (1993)
• [文献書誌] K.Iinuma: "Histamine H1 receptors in complex partial seizures." Lancet. 341. 238 (1993)
• [文献書誌] K.Fujimoto: "Genomic cloning of the histamine H1 receptor." 190. 294-301 (1993)
• [文献書誌] Y.Horio: "Molecular cloning of guinea-pig histamine H1 receptor gene." J.Biochem.(Tokyo). 114. 408-414 (1993)
• [文献書誌] A.Horii: "Effect of unilateral vestibular stimulation on histamine release from the hypothalamus of rats in vivo." J.Neurophysiol.70. 1822-1826 (1993)
• [文献書誌] T.Mochizuki: "Histaminergic modulation of hippocampal acetylcholine release in vivo." J.Neurochem.62 (印刷中). (1994)
• [文献書誌] H.Yokoyama: "Quantification of Brain Function.Tracer Kinetics and Image Analysis in Brain PET." Elsevier, 5 (1993)
• [文献書誌] K.Yamauchi: "Advances in Biosciences" Pergamon, 20 (1993)
• [文献書誌] H.Hayashi: "Methods in Neurotransmitter and Neuropeptide Research" Elsevier, 19 (1993)
• [文献書誌] 福井裕行: "ブレインサイエンス最前線'94" 講談社, 12 (1993)
• [文献書誌] H.Fukui: "Methods in Neurotransmitter and Neuropeptide Research" Elsevier, 48 (1993)
• [文献書誌] A.Yamatodani: "Methods in Neurotransmitter and Neuropeptide Research" Elsevier, 17 (1993)