1995 年度実績報告書

免疫病の分子・遺伝子治療に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号	05102005
研究機関	大阪大学
研究代表者	岸本忠三大阪大学, 医学部, 教授 (10093402)
研究分担者	小川啓恭大阪大学, 医学部, 講師 (80194447) 佐伯行彦大阪大学, 医学部, 助手 (40240840) 田賀哲也大阪大学, 細胞生体工学センター, 助手 (40192629) 審良静男大阪大学, 細胞生体工学センター, 助教授 (50192919)
キーワード	IL-6レセプター / gp130 / STAT3 / STAT6 / NF-IL6 / ノックアウトマウス / キャッスルマン病 / リウマチ
研究概要	IL-6受容体から核内遺伝子発現に至るシグナル伝達の大要が明らかになると共に、シグナル伝達に関わる分子をコードする遺伝子の破壊マウスが作成された。更に受容体とIL-6との相互作用をブロックすることによりシグナル伝達を阻止し、IL-6の異常が関与する疾患への治療の試みが始まった。 IL-6とIL-6受容体の結合はgp130のホモダイマーを誘導し、このホモダイマーはgp130の“box1"に結合したJAKカイネースを活性化する。JAKカイネースはgp130の“BOX3"に存在するチロシン残基をリン酸化し、ここにSTAT3をリクルートし、これを活性化する。STAT3分子はSH2のC端側においてbox3と特異的に結合する。一方ではgp130のホモダイマーはRas-MAPキナーゼ系を活性化し、核内でNF-IL-6をリン酸化し、遺伝子発現を行う。gp130、STAT3、NF-IL6をコードする遺伝子のノックアウトマウスが作成され、これら分子のin vivoにおける役割が明らかにされた。STAT分子とサイトカインレセプターの相互作用には相当な特異性が存在する。STAT6のノックアウトマウスの作成により、IL-4を介する信号のみが消失することも証明された。ヒト型化IL-6レセプター抗体を用いたミエローマ、キャッスルマン病、リウマチの治療実験が開始された。(大阪大学倫理委員会、先進治療審査委員会の承認)。50mg/patientの抗体投与でCRPはゼロとなり、この量が有効と判定された。肝、血液系、その他いかなる副作用も観察されなかった。キャッスルマン病においては熱の下降、CRPの低下、貧血の改善、γ-グロブリンの低下、リンパ節の縮小等、すべての症状の消失が認められた。リウマチでもCRP、血沈、貧血等の著明な改善と共に、関節腫脹、痛み、朝のこわばり等、劇的な症状の改善をみた。抗IL-6レセプター抗体はステロイドに変わる抗炎症剤として期待される。

研究成果
(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] Tanaka,T.et al.: "Targeted disruption of the NF-IL6 gene discloses its essential role in bacteria killing and tumor cytotoxicity by macrophages." Cell. 80. 353-361 (1995)
[文献書誌] Hirota,H.et al.: "Continuous activation of gp130,a signal transducing receptor component for IL-6-related cytokines,causes myocardial hypertrophy in mice." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 92. 4862-4866 (1995)
[文献書誌] Kishimoto,T.et al.: "Interleukin-6 family of cytokines and gp130" Blood. 86. 1243-1254 (1995)
[文献書誌] Yoshida,M.et al.: "A histologically distinctive interstitial pneumonia induced by overexpression of the interleukin 6,transforming growth factor β 1 or platelet-derived growth factor B gene." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 92. 9570-9574 (1995)
[文献書誌] Hirota,H.et al.: "Accelerated nerve regeneration in mice by upregulated expression of IL-6 and Il-6receptor after trauma." J.Exp.Med.(in press). (1996)
[文献書誌] Takeda,K.et al.: "Essential role of STAT6 in IL-4 signaling" Nature. (in press). (1996)
[文献書誌] 岸本,忠三: "岸本忠三教授の講義ノート1〜3 なぜかと問いかける内科学" 中山書店, 180,△176,△168 (1995)

1995 年度 実績報告書

免疫病の分子・遺伝子治療に関する研究

研究代表者

岸本 忠三 大阪大学, 医学部, 教授 (10093402)

研究成果

[文献書誌] Tanaka,T.et al.: "Targeted disruption of the NF-IL6 gene discloses its essential role in bacteria killing and tumor cytotoxicity by macrophages." Cell. 80. 353-361 (1995)

[文献書誌] Hirota,H.et al.: "Continuous activation of gp130,a signal transducing receptor component for IL-6-related cytokines,causes myocardial hypertrophy in mice." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 92. 4862-4866 (1995)

[文献書誌] Kishimoto,T.et al.: "Interleukin-6 family of cytokines and gp130" Blood. 86. 1243-1254 (1995)

[文献書誌] Yoshida,M.et al.: "A histologically distinctive interstitial pneumonia induced by overexpression of the interleukin 6,transforming growth factor β 1 or platelet-derived growth factor B gene." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 92. 9570-9574 (1995)

[文献書誌] Hirota,H.et al.: "Accelerated nerve regeneration in mice by upregulated expression of IL-6 and Il-6receptor after trauma." J.Exp.Med.(in press). (1996)

[文献書誌] Takeda,K.et al.: "Essential role of STAT6 in IL-4 signaling" Nature. (in press). (1996)

[文献書誌] 岸本,忠三: "岸本忠三教授の講義ノート1〜3 なぜかと問いかける内科学" 中山書店, 180,△176,△168 (1995)

1995 年度実績報告書

岸本忠三大阪大学, 医学部, 教授 (10093402)