チトクロームP450を利用したがん原性のシュミレーションと発がんの感受性の解析

1993 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05151002
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 鎌滝 哲也 北海道大学, 薬学部, 教授 (00009177)
• 研究分担者: 江角 浩安 国立がんセンター, 生化学部, 部長 (70160364) ; 舩江 良彦 大阪市立大学, 医学部, 教授 (00047268) ; 原田 信広 名古屋保健衛生大学, 医学部, 助教授 (00189705) ; 十川 和博 東北大学, 理学部, 助教授 (80175421) ; 杉山 雄一 東京大学, 薬学部, 教授 (80090471)
• キーワード: チトクロームP450 / がん原物質活性化 / 遺伝子導入動物 / CYP1A1 / CYP2B6 / 一酸化窒素合成酵素 / P450アロマターゼ

研究概要

チトクロームP450(以下P450)の発がんにおける役割を細胞レベルで検証するために培養細胞にP450遺伝子を導入した。この細胞はヘテロサイクリックアミンに対して高い感受性(細胞毒性および変異原性)を示した。また、P450遺伝子を導入したショウジョウバエやマウスの作出にも成功した。一方、がん原物質を活性化するP450の発現と発がんリスクの研究の一歩として本班ではP450およびその関連酵素または発現調節因子の遺伝的多型が精力的に研究された。遺伝的多型の存在が強く示唆された酵素または発現調節因子はCYP1A2,CYP2B6,P450アロマターゼ、Ahレセプター、一酸化窒素合成酵素である。他方、6-アミノクリセンの活性化に関与するヒト肝P450分子種の同定も行われ、さらに化学合成されたP450によるがん原物質の活性化も新しい試みとして研究が開始された。世界的にも類例のない試みとして、がん原物質の体内動態と発がんの相関に関する基盤的な研究も開始された。P450の発現制御機構の基礎的な研究は高度なレベルの研究が展開された。すなわち、一つはベンツピレンの活性化を行うCYP1A1の誘導発現機構に関する研究である。上述のAhレセプターとArnt(Ahレセプター-誘導剤複合体を核内へ移送する蛋白質)の転写活性化ドメインが明らかにされた。他の一つはエストロゲン合成酵素(P450アロマターゼ)の発現に関する研究であり、アロマターゼ遺伝子は少なくとも6つの多重エクソン1と多重プロモーターからなること、乳癌患者では健常人とは異なる多重エクソン1および多重プロモーターへのスイッチングが高頻度に見られることなどが明かとなった。その他、ヒトの腎臓癌の性差に関与するP450分子種に関する基礎的な研究や、CYP1A2やグルタチオン-S-トランスフェラーゼ(p型)の発現についても研究された。

研究成果

• [文献書誌] Kamataki,T: "Transgcnic Drosophila carrying mammalian cytochromc P-4501A1:An application to toxicological testing." Carcinogen.14. 1683-1688 (1993)
• [文献書誌] Kamataki,T.: "Gene structure of CYP3A4, an adult-specific form of cytochrome P450 in human livers, and its transcriptional control." Eur.J.Biochem.218. 585-595 (1993)
• [文献書誌] Degawa,M.: "Preferential inhibitions of hepatic P4501A1 expression and induction by lead nitrate in the rat." Carcinogen.14. 1091-1094 (1993)
• [文献書誌] Sogawa,M.: "A factor binding to the xenobiotic responsive element (XRE) of P4501A1 gene consists of at least two helix-loop-helix proteins,Ah receptor and Arnt." J.Biol.Chem.268. 21002-21006 (1993)
• [文献書誌] Harada,N.: "Tissue-specific expression of the human aromatase cytochrome P-450 gene by alternative use of multiple exons 1 and promotors,and switching of tisssue-specific exons 1 in carcinogenesis." Proc.Natl.Acad. Sci.U.S.A.90. 11312-11316 (1993)
• [文献書誌] Shimada,T.: "Roles of different forms of cytochrome P450 in the activation of the promutagen 6-aminochrysene to genotoxic metabolites in human liver microsomes." Carcinogen.14. 1271-1278 (1993)
• [文献書誌] Kamataki T.: "Cytochrome P-450(Second edition)" Metabolism of xenobiotics., 292 (1993)
• [文献書誌] Kamatai T.: "Proc.on the Xymp. on Experimental Animals and Pharnacology" Characters of house musk shrew (Suncus Murinus): Focusing on enzymes involved in drug metabolism.,