肝炎ウイルスと肝発がん

1993 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05151066
• 研究機関: (財)癌研究会
• 研究代表者: 小池 克郎 財団法人癌研究會, 癌研究所, 部長 (30085625)
• 研究分担者: 吉倉 廣 東京大学, 医学部, 教授 (60012754) ; 小俣 政男 東京大学, 医学部, 教授 (90125914) ; 宮村 達男 国立予防衛生研究所, 部長 (90100099) ; 岡山 博人 東京大学, 医学部, 教授 (40111950) ; 下遠野 邦忠 国立がんセンター研究所, 部長 (10000259)
• キーワード: B型肝炎ウイルス(HBV) / C型肝炎ウイルス(HCV) / 肝発がん / X遺伝子 / トランス活性化 / セリンプロテアーゼインヒビター / 持続感染 / 超可変領域(HVR)

研究概要

B型肝炎ウイルス(HBV)およびC型肝炎ウイルス(HCV)はヒト肝がん発症の原因ウイルスと考えられている。HBVにおいては、発がんにもっとも関係の深いと考えられるX遺伝子のトランス活性化機能が明かにされ、セリンプロテアーゼインヒビターとの構造類似性が示され、細胞の転写因子の機能を変化させることにより発がんの初期過程に関与していると推定されている。HCVについては、RNAゲノムの遺伝子構造と発現の研究が進展してきた。そこで、構造と性質の異なるこれら肝炎ウイルスの多段階発がんにおける役割を追及し、肝発がんのメカニズムを明かにする。
HBVでは、X蛋白質が肝細胞中の膜結合型セリンプロテアーゼに直接結合しその活性を阻害すること、また、セリンプロテアーゼインヒビター様のドメインとトランス活性化の機能ドメインが一致することも明らかにした。他方、X蛋白質と相互作用する転写因子の存在も明らかにしつつあり、セリンプロテアーゼなど複数の細胞蛋白質と結合することを示した。HCVでは、構造遺伝子の発現様式および発現したポリ蛋白のプロセッシングに加えて、持続感染の機構を一層明らかにした。すなわち、外被蛋白質中に存在する超可変領域(HVR)の頻繁な変化によって免疫機構から逃避した遊離のHCVが、発がん過程で関与していることを示唆した。
X蛋白質についてはその機能をかなり解明したので、今後は、in vivoでの動態およびX蛋白質によって促進される遺伝子変異について調べる必要がある。他方、肝発がんでのHCVの中心的遺伝子が何であるかはまだ全く不明である。持続感染の機構がウイルス外被蛋白質の頻繁な突然変異に関係していることは、組み込みが中心であるHBVの持続感染とは非常に異なっており、2つのウイルスの肝炎および肝発がんへの関与が異なるものであることを示唆した。

研究成果

• [文献書誌] Takada,S.,et al.: "Interaction of hepatitis B virus X protein with a serine protease,tryptase TL_2,as an inhibitor" Oncogene. 9. 341-348 (1994)
• [文献書誌] Yaginuma,K.,et al.: "A transcription initiation site for hepatitis B virus X gene is directed by promoter binding protein." J.Virology. 67. 2559-2565 (1993)
• [文献書誌] Murakami,K.,et.al.,: "Human hepatitis B virus X gene encodes a regulatory domain which represses transactivation of X protein." J.Biol.Chem.in press. (1994)
• [文献書誌] Koike,K.,et al.: "High-level expression of hepatitis B virus HBx gene and hepatocarcinogenesis." Hepatology. in press. (1994)
• [文献書誌] Haruna,Y.,et al: "Detection of hepatitis C virus RNA in liver tissues by an in situ hybridization technique" J.Hepatology. 18. 96-100 (1993)
• [文献書誌] Manabe,S.,et al.: "production of non-structural proteins of hepatitis C virus requires a putative protease encoded by NS3." Virology. in press. (1994)
• [文献書誌] T.-Kohara,K.,et.al.: "Antigenicities of group and hepatitis C virus polypeptides-molecular basis of diagnosis." Virology. 192. 430-437 (1993)
• [文献書誌] Matsuura,Y.,et.al.: "Molecular biology of hepatitis C virus." Seminars in Virology. 4. 297-304 (1993)
• [文献書誌] Kato,N.,et.al.: "Quantification of hepatitis C virus by competitive reverse transcription-polymerase chain reaction:increase of the virus in advanced liver disease." Hepatology. 18. 16-20 (1993)
• [文献書誌] Shimizu,Y.K.,et.al.: "Correlation between the infectivity of hepatitis C virus in vivo and its infectivity in vitro" Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 90. 6037-6041 (1993)
• [文献書誌] Kaneko,T.et.al.: "HLA B44-restricted cytotoxic T lympbocytes recognizing an epitope on hepatitis C virus nucleocapsid protein" Hepatology. 18. 1039-1044 (1993)
• [文献書誌] Hijikata,M.,et.al.: "Proteolytic processing and membrane association of putative nonstructural proteins of hepatitis C virus." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 90. 10773-10777 (1993)