海洋微生物に含まれる抗腫瘍性成分の化学および生物学的研究

1993 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05152011
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 大泉 康 東北大学, 薬学部, 教授 (00006355)
• 研究分担者: 松永 公浩 東北大学, 薬学部, 助手 (90222306) ; 古川 賢一 東北大学, 薬学部, 助手 (20165468) ; 中畑 則道 東北大学, 薬学部, 助教授 (60045804) ; 北条 博史 東北大学, 薬学部, 助教授 (90004621)
• キーワード: 海洋微生物 / ジアシルグリセロール / ゴニオドミンA / ユージストミン / アクチン / 細胞毒性 / 細胞運動

研究概要

抗癌耐性がしばしば問題になる癌の化学療法においては、膜透過性やキャリヤープロテインの変化などによる薬剤取込みの低下や排出のこう進が耐性機構のひとつと考えられており、Ca拮抗薬による耐性克服の可能性が考えられている。本研究では重要な海洋生理活性物質の生産者として注目されている海洋微生物の大量培養法を確立し、Ca動態に対する作用を検討し、Ca動態と制癌作用および制癌剤の薬剤耐性との関連を明らかにする。まずはじめに、19種の海洋微細藻を試験培養した後、L-1210、P-388細胞に対する細胞毒性を検討した。その結果、強い細胞毒性を示した渦鞭毛藻scrippsiella trochoideaをESM培地を用いて25℃、16-8時間明暗サイクルの条件下で2週間培養することによりその大量培養に成功した。濾取した藻体をメタノール抽出し、濃縮した。水と酢酸エチルで分配し、このうち細胞毒性画分である酢酸エチル層を細胞毒性を指標としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびHPLCを用いて順次分離精製した。その結果、活性画分より、新規モノガラクトシルジアシルグリセロールを得た。現在この化合物の抗腫瘍活性を検討している。また、このモノガラクトシルジアシルグリセロールのアセチル誘導体は、10^<-6>Mで血小板でのCa^<2+>細胞内取込みに影響を及ぼした。さらに、Marginopora Vertebralisの大量培養を同様に行い、細胞毒性試験を行っている。また、Goniodoma pseudogoniaulaxの成分ゴニオドミンAの作用を詳細に検討した結果、この物質がアクチンの機能を活性化するというユニークな作用が発見された。現在細胞運動に関連して癌の転移機構に関する考察を行っている。さらにホヤの成分であるユージストミン類およびその誘導体の細胞毒性のメカニズムを現在検討中である。

研究成果

• [文献書誌] Oshima,Y.: "A monogalactosyl diacylglycerol from a cultured marine dinoflagellate Scrippsiella trochoidea" J.Nat.Prod.(in press).
• [文献書誌] Adachi,M: "The specific binding site of 9-[^3H]methyl-7-bromoeudistomin D,caffeine-like-Ca^<2+> releaser,in liver microsomes is distinct from that in skelet salcoplasmic reticulum" Biol.Chem.Hoppe-Seylar.(in press).
• [文献書誌] Adachi,M: "Tissue- and subcellular-distribution of the binding site of 9-[^3H]methyl-7-bromoeudistomin D,a potent caffeine-like Ca^<2+> releaser" J.Pharm.Pharmacol.(in press).
• [文献書誌] Adachi,M: "Properties of binding sites of 9-[^3H]methyl-7-bromoeudistomin D in aortic smooth muscle microsomes" J.Pharm.Pharmacol.(in press).
• [文献書誌] Furukawa,K.: "Goniodomin A induces modulaton of actomyosin ATPase activity mediated through conformational change of actin" J.Biol.Chem.268. 26026-26031 (1993)
• [文献書誌] Fang,Y: "High-affinity binding of 9-[^3H]methyl-7-bromoeudistomin D to the caffeine-binding site of skeletal muscle sarcoplasmic reticulum" J.Biol.Chem.268. 18622-18625 (1993)