卵巣癌細胞における抗癌剤耐性克服薬の創製とその薬理作用機構の解明

1993 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05152057
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 日高 弘義 名古屋大学, 医学部, 教授 (80100171)
• 研究分担者: 水谷 顕洋 名古屋大学, 医学部, 助手 (30242861) ; 渡辺 正人 名古屋大学, 医学部, 助手 (30220924)
• キーワード: W-77 / CKA-1083 / P-糖蛋白質 / GST / 多剤耐性

研究概要

卵巣癌の薬剤耐性克服は治療上の重要課題であるが、P-糖蛋白質、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ(GST)がアドリアマイシン(ADM)の薬剤耐性に関わると言われている。我々はこうした薬剤耐性原因物質の活性を阻害する薬剤の創製、臨庄応用を目的としてスクリーニングを行った。
数百種類の薬剤をスクリーニングした結果、W-77、CKA-1083という2種類の薬剤にP-糖蛋白質、GST両者の活性阻害作用があることを発見した。更にこれら2種類の薬剤について、活性阻害作用の差異について検討したところ、
1)CKA-1083はGST活性を不拮抗的にW-77より強く抑制した。
2)CKA-1083はADM耐性株の細胞内ADM量を約3倍に増加させた。
3)CKA-1083はADM耐性を克服し、IC50を約10分の1に減少させた。
4)CKA-1083のin vitroでの毒性はW-77に較べて少なかった。
以上の結果から、CKA-1083はP-糖蛋白質とGSTとの両者を抑制し、ADM耐性を克服する画期的な薬剤であることが判明した。毒性に関しても少なく、将来的には臨床応用も可能な薬剤であると考えられる。
今後はCKA-1083のin vivoに於ける有用性を調べるために、ADM耐性卵巣癌を移植したヌードマウスを使って、CKA-1083のADM効果増強作用を検討する実験を行っていく予定である。

研究成果

• [文献書誌] S.Wakusawa et al.: "Increase of vinblastine accumulation by inhibitors of calmodulin-dependent cell functions in rat ascites hepatoma AH66 cells." Anticancer Research. 12. 2021-2024 (1992)
• [文献書誌] K.-I.Miyamoto et al.: "Reverse relationship between malignancy and cyclic AMP-dependent protein kinase activity in Yoshida rat ascites hepatomas." Cancer Letters. 72. 179-182 (1993)
• [文献書誌] O.Maeda et al.: "A newly synthesized bifunctional inhibitor,W-77,enhances adriamycin activity against human ovarian carcinoma cells." Cancer Research. 53. 2051-2056 (1993)
• [文献書誌] S.-H.Kim et al.: "Inhibition of MDRI gene expression by H-87,a selective inhibitor of AMP-dependent protein kinase." Cancer Letters. 74. 37-41 (1993)