TL抗原遺伝子とT細胞分化異常、白血病発生

1993 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05152157
• 研究機関: 愛知県がんセンター
• 研究代表者: 小幡 裕一 愛知県がんセンター, 免疫学部, 室長 (30177290)
• 研究分担者: 土井 了 愛知県がんセンター, 免疫学部, 研究員 (60227684) ; 田口 修 愛知県がんセンター, 病理学・第二部, 主任研究員 (00142167) ; 高橋 利忠 愛知県がんセンター, 副所長 (00124529)
• キーワード: マウスTL抗原 / MHCクラスI分子 / 遺伝子導入マウス / 白血病 / T細胞 / Notch-1 / c-myc

研究概要

マウスTL抗原は、MHCクラスI分子ではあるが、その発現は正常胸腺T細胞、腸上皮細胞及び白血病細胞に限られる。TL遺伝子導入マウスの1系統は、胸腺の発育異常を起こしT細胞分化がgammadelta経路に偏向し、さらに白血病を発症する。本研究の目的は、TL遺伝子導入マウスの解析を中心に白血病の発症機序並びに正常T細胞の分化機構を解明することであり、今年度は以下の結果が得られた。
1.白血病発症におけるTL抗原発現の意義:TL遺伝子導入マウスでは、TL抗原の大量発現がT細胞の分化異常を引き起こし、癌化のターゲットになるgammadelta細胞群を増大させたと考えられる。新たに作出した十数系統の遺伝子導入マウスの解析を行い、白血病を発症するマウス以外のTL遺伝子導入マウスでも、gammadeltaT細胞リセプター(TCR)を持つ細胞傷害性T細胞が高頻度で誘導される結果が得られた。このことから、胸腺でのTL抗原の発現が、T細胞分化をgammadelta経路に偏向させることが明らかになった。
2.白血病発症に関与する遺伝的要因:分化異常から腫瘍発生に至る過程を明らかにするため、癌遺伝子および癌抑制遺伝子に焦点をあて経時的に検索した。c-mycとbcl-2の発現が、生後0日の胸腺で既に増大しており、これらが癌化の初期要因であることが示唆された。さらに、発症した白血病では、Notch-1の再構成と発現増大、pim-1の発現増大、内在性レトロウイルス遺伝子の転座が観察され、これらが癌化の後期要因と考えられた。
3.ヒトTL様抗原:TL抗原を認識する細胞傷害性T細胞の解析から、TL抗原が抗原提示分子として機能することが示唆された。抗原ペプチドと結合しTCRに提示する領域に焦点をあて、TL抗原の配列を基にプローブを作成し、ヒトの胸腺及び腸のRT-PCR産物の解析およびcDNAライブラリーの検索を開始した。

研究成果

• [文献書誌] Watanabe,H.: "Generalized expansion of extrathymic T cells in various immune organs of TL-transgenic mice." Biomed.Res.14. 273-288 (1993)
• [文献書誌] Morita,A.: "TL-antigen as a transplantation antigen recognized by TL-restricted clytotoxic T cells." J.Exp.Med.179. 777-784 (1994)
• [文献書誌] Obata,Y.: "The structure,function and evolution of mouse TL genes,nonclassical cass I genes of the major histocompatibility complex." Proc.Natl.Acad.Sci.,U.S.A.(in press). (1994)
• [文献書誌] Nishida,K.: "Characterization of OM-B monoclonal antibody-defined antigen associated with mucinous type human ovarian tumor." Jpn.J.Cancer Res.84. 65-74 (1993)
• [文献書誌] Sekido,Y.: "Recombinant human stem cell factor mediates chemotaxis of small-cell lung cancer cell lines aberrantly expressing the c-kit protooncogene." Cancer Res.53. 1709-1714 (1993)
• [文献書誌] Taguchi,O.: "Tissue-specific suppresser T cells involved in self tolerance are activated extrathymically by self antigens." Immunology. (in press). (1994)