パーキンソン病の原因解明:脳内におけるMPTP及びその類似化合物の代謝を司る酵素系の同定及びcDNAクローニング

1993 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05251202
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 鎌滝 哲也 北海道大学, 薬学部, 教授 (00009177)
• 研究分担者: 伊東 進 北海道大学, 薬学部, 助手 (70223154) ; 横井 毅 北海道大学, 薬学部, 助教授 (70135226)
• キーワード: パーキンソン病 / FMO / MPTP / TIQ / cDNAクローニング

研究概要

申請者らは、ラット肝臓より単離したフラビン含有モノオキシゲナーゼ(FMO1A1)を酵母でさせることに成功しており、発現させたFMO1A1を用いてパーキンソン病を誘発すると考えられている内因性及び外因性化合物の代謝を検討した。外因性化合物であるMPTP及び内因性化合物であるTIQ、N-methyl-TIQ、1-methyl-TIQ、1-benzyl-TIQは、共にFMO1A1により代謝されることがわかった。FMO1A1は、N位を酸化することが知られている。したがって、FMO1A1がこれらの物質を代謝し、これらの化合物がモノアミンオキシダーゼBによって毒性を示す化合物に変換することを阻害していると考えられ、解毒化への過程をFMO1A1が触媒していると考えられる。特に内因性化合物のTIQとN-methyl-TIQは、そのKm値が2.0と32.0μMと非常に低いことより脳内で代謝をうけやすいと思われる。
次に、すでに申請者らが脳内にFMOの存在を確認しており、実際に脳内に存在しているFMOが肝型FMOと同じものか否かを調べるためにラット脳のcDNAラブラリーを作成し、脳内に存在するFMO cDNAのクローニングを行った。現在のところ約300万個のスクリーニングを行ったが全くFMOと考えられるクローンの単離に成功していない。今後は、さらに詳細に検討していく予定である。

研究成果

• [文献書誌] Kunio Itoh: "Rat liver flavin-containg monooxygenase(FMO):cDNA and expression in yeast." Biochim.Biophys.Acta. 1173. 165-171 (1993)
• [文献書誌] Kan Chiba: "Oxidative metabolism of omeprazole in human liver microsomes:cosegregation with S-mephenytoin 4'-hydroxylation." J.Pharmacol.Exptl.Ther.266. 52-59 (1993)
• [文献書誌] Toshiyuki Mori: "Increased CYPIA2 content and capacity to activate Glu-P-1 and Trp-P-2 in liver microsomes of scorbutic ODS rats." Carcinogenesis. 14. 2471-2475 (1993)
• [文献書誌] Hisashi Hashimoto: "Gene structure of CYP3A4,an adult-specific form of cytochrome P450 in human livers,and its transcriptional control." Eur.J.Biochem.218. 585-595 (1993)
• [文献書誌] Tsutomu Sakuma: "Sex-related difference in the expression of cytochrome P450 in hamsters:cDNA cloning and examination for three distinct CYP2C cDNAs." Mol.Pharmacol.(in press). (1994)
• [文献書誌] Eiji Kashiyama: "Stereoselective S-oxidation of flosequinan sulfide by rat hepatic flavin-containing monooxygenase 1A1 expressed in yeast." Biochem.Pharmacol.(in press). (1994)