グルタミン酸受容体の生理機能を解明するための薬理学的ツールの開発

1993 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05260227
• 研究機関: (財)東京都臨床医学総合研究所
• 研究代表者: 篠崎 温彦 財団法人 東京都臨床医学総合研究所, 薬理研究部門, 研究員 (20109945)
• 研究分担者: 石田 美知子 薬理研究部門, 研究員 (90124437)
• キーワード: 代謝調節型グルタミン酸受容体 / 中枢抑制 / 辺縁系けいれん / カイニン酸誘発神経細胞死 / 伝達物質放出 / 興奮性シナプス電位

研究概要

新規に開発した強力な代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニストDCG-IVは、新生ラット摘出脊髄において、単シナプス性反射を選択的に抑制する。この抑制機序を伝達物質放出の面から検討するため、人工脳脊髄液のCa^<2+>とMg^<2+>濃度をいろいろ変えて、単シナプス性脊髄反射抑制の程度を調べた。Ca^<2+>濃度を高め、かつMg^<2+>濃度を低くしていくと、DCG-IVによる単シナプス性脊髄反射抑制の用量作用曲線は高濃度側に移動した。従って、DCG-IVが神経終末へのCa^<2+>の流入を抑制するか、あるいは細胞内でのCa^<2+>の働きを修飾・阻害する結果、伝達物質放出を抑制すると結論される。
DCG-IVをラット側脳室に極めて微量適用すると、ラットには顕著な鎮静効果が発現したが、意識の喪失はなく、痛覚も正常で、筋の張力低下も認められなかった。ところが比較的高い用量を適用すると、突発的に痙攣を起こし、変則的ではあるが中枢興奮症状が観察された。一定時間ハロセンを吸入させ、その間にDCG-IVを脳室内投与すると、ハロセン麻酔からの回復時間が用量依存性に延長した。この延長作用は、一匹あたり30pmolesから300pmolesという、既存の中枢抑制薬の中では類を見ない低い用量で有効であった。この用量を越えると、興奮の相に入り、痙攣を誘発しやすくなり、ハロセン麻酔からの回復延長も認められなくなる。2週齢のラットの黒質切片標本で、シナプス電位を電気生理学的に調べた結果でも、DCG-IVは低濃度で興奮性シナプス電位EPSPを抑制し、高い濃度では抑制性シナプス電位IPSPの振幅をも顕著に減少させた。ラット大脳皮質切片標本では、低濃度で興奮性シナプス電流EPSCを著しく抑制した。従って、高 用量のDCG-IVによる中枢興奮は、神経終末からの抑制性神経伝達物質GABAの放出を抑えるためであろうと推論された。

研究成果

• [文献書誌] Ohfune,Y.: "Synthesis of L-2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)glycines.Novel conformationally restricted glutamate analogues." Bioorganic & Medi.Chem.Lett.3. 15-18 (1993)
• [文献書誌] Shinozaki,H.: "Excitatory amino acids:physiological and pharmacological probes for neuroscience research." Acta.Neurobiol.Exp.53. 43-52 (1993)
• [文献書誌] Ouerfelli,O.: "Efficient synthesis of 4-methylene-L-glutamic acid and its analogues." Syn.Lett.6. 409-410 (1993)
• [文献書誌] Nicoletti,F.: "(2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)glycine enhances quisqualate-stimulated inositol phospholipid hydrolysis in hippocampal slices." Eur.J.Pharmacol.245. 297-298 (1993)
• [文献書誌] Ishida,M.: "A novel metabotropic glutamate receptor agonist:marked depression of monosynaptic excitation in the newborn rat isolated spinal cord" Br.J.Pharmacol.109. 1169-1177 (1993)
• [文献書誌] Nakamura,Y.: "(2S,3S,4R)-2-(Carboxycyclopropyl)glycine a potent and competitve inhibitor of both glial and neuronal uptake of glutamate." Neuropharmacol.32. 833-837 (1993)
• [文献書誌] Genazzani,A.A.: "Characterization of metabotropic glutamate receptors negatively linked to adenylyl cyclase in brain slices.21GC07:Brain Res." 622. 132-138 (1993)
• [文献書誌] Ishida,M.: "A new metabotropic glutamate receptor agonist:Developmental change of its sensitivity to receptors in the newborn rat spinal cord." Neurosci.Lett.160. 156-158 (1993)
• [文献書誌] Raghaven,S.: "Synthesis of L-2-(2-carboxy-4-metylenecyclopentyl)glycines(CPGs).Novel conformationally restricted glutamate analogues." Tetrahedron Lett.34. 5765-5768 (1993)
• [文献書誌] 篠崎温彦: "グルタミン酸受容体研究の進歩" 臨床分子医学. 1. 539-543 (1993)
• [文献書誌] 篠崎温彦: "興奮性アミノ酸神経伝達物質とパーキンソン病" 細胞工学. 12. 807-812 (1993)
• [文献書誌] Ohfune,Y.: "Drug design for neuroscience" Raven Press, 480 (1993)