1994 年度実績報告書

免疫病の分子機構

研究課題

研究課題/領域番号	05272105
研究機関	順天堂大学
研究代表者	奥村康順天堂大学, 医学部, 教授 (50009700)
研究分担者	渡辺武九大, 生防医, 教授 (40028684) 西村泰治熊本大, 医, 教授 (10156119) 白井俊一順天堂大, 医, 教授 (30115860) 淀井淳司京大, ウィルス研, 教授 (80108993) 高津聖志東大, 医科研, 教授 (10107055)
キーワード	TcR / DR / ADF / HSI / B70 / NZB / 移植拒絶 / IL-5
研究概要	T細胞レセプターの認識に関わっているDR分子結合ペプチドの解析に関し、西村らはHLA-DR分子により提示された15個のアミノ酸からなる非自己抗原ペプチドを特異的に認識するヒトT細胞クローンを用いて、DR結合性アミノ酸残基あるいはTCR認識アミノ酸残基それぞれ2個のうちの1個だけを置換したアナログペプチドに対するT細胞の応答を検討した。そしてTCR認識アミノ酸残基を置換したアナログペプチドでT細胞応答を誘導しなかったもの34種類のうち19種類が野生型ペプチドとの共存下に、T細胞クローンの応答をDR分子へのペプチドの競合的結合阻害が生じるより低濃度において著明に抑制しTCR antagonismを発現することを明らかにした。淀井らはHTLV-1感染で高発現が見られる還元補酵素ADFを手がかりとして、チオール基を有する細胞質内蛋白の酸化還元状態の変化が、免疫細胞(特にTリンパ球)の生死及び細胞内シグナル伝達機構とも深く関係し、それを修飾、制御することを明らかにした。高津らはIL-5の免疫反応における役割を調べ好酸球やIgE産生B細胞の増殖や分化を促進する、IL-5は高親和性レセプター(α鎖とβcより構成される)を介してシグナル伝達される。α鎖がIL-5は高親和性レセプター的な結合に必須であるのみならず、シグナル伝達される。α鎖がIL-5との特異的な結合に必須であるのみならず、シグナル伝達にもβcとともに必須であることを明らかにし、α鎖の細胞内ドメインのプロリン残基に富む領域(Pro-Pro-X-Pro)がシグナル伝達(増殖、チロシン残基のリン酸化、むproto-oncogeneの発現誘導)にJAK2キナーゼの活性化とリン酸化に必須であること、IL-5刺激に対応しSH2/SH3ドメインを有するシグナル伝達関連分子(Vav,SHC,HS1,PI-3 kinase)が速やかにリン酸化されることなどを初めて明らかにした。渡辺らはHS1タンパクがそれらチロシンリン酸化を受けるタンパクのうち、最も主要なものの一つである事を明らかにした。そしてチロシンリン酸化をうけたHS1タンパクは抗原刺激後、その一部が核内へ移行することを示した。HS1のチロシンリン酸化は酸性αヘリックス領域内のチロシン残基が制御しており、その核移行にはHS1分子内のSH3ドメイン及びプロリン・モチーフが重要である事を示した。白井らは、マイクロサテライトDNA解析法を用いて、この高γグロブリン血症の出現に関与する常染色体優性遺伝子(lmh-1)が、NZBマウスの第4染色体上のセントロメアから約90センチモルガンの座位に存在することを明らかにし、免疫異常との関わりを明確にした。奥村らは接着分子B70,B7のシグナルを断つことによってマウスの個体レベルで免疫制御することに成功し、移植臓器の生着、GHVの抑制、自己免疫病の治療法に道を開くことに成功した。

研究成果
(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Nakamura,H.: "Adult T cell leukemia-derived factor/human thioredoxin protects endothelial F-2 cell injury caused by activated neutrophils or hydrogen peroxide" Immunology Letters. 42. 75-80 (1994)
[文献書誌] Hirose,S.: "Mapping of a gene for hypergammaglobulinemia to the distal region on chromosome 4 in NZB mice and its contribution to systemic lupus erythematosus in (NZB xNZW)F1 mice." Int.Immunol.6. 1857-1864 (1994)
[文献書誌] Matsushita,S.: "Allele specificity of structural requirement for peptides bound to HLA-DRB1^*0405 and DRB1^*0406 complexes: Implication for the HLA-associated susceptibility to methimazole-induced insulin autoimmune syndorome." J.Exp.Med.180. 873-883 (1994)
[文献書誌] Takaki,S.: "Critical cytoplasmic domain of the IL-5R α chain and its function in IL-5-mediated growth signal transduction." Mol.Cell.Biol.12. 7404-7413 (1994)
[文献書誌] Hara,H.: "Detection of human T lymphotropic Virus Type (HTLV-I) proviral DNA and analysis of T cell receptor Vβ CDR3 sequenccs in spinal cord lesions of HTLV-I associated myelopathy/Tropical spastic paraparesis." J.Experimental Medicine. 180. 831-839 (1994)
[文献書誌] Hanabuchi,S.: "Fas and its ligand in a general mechanism of T cell-mediated cytotoxity." Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,. 91. 4930-4934 (1994)

1994 年度 実績報告書

免疫病の分子機構

研究代表者

奥村 康 順天堂大学, 医学部, 教授 (50009700)

研究成果

[文献書誌] Nakamura,H.: "Adult T cell leukemia-derived factor/human thioredoxin protects endothelial F-2 cell injury caused by activated neutrophils or hydrogen peroxide" Immunology Letters. 42. 75-80 (1994)

[文献書誌] Hirose,S.: "Mapping of a gene for hypergammaglobulinemia to the distal region on chromosome 4 in NZB mice and its contribution to systemic lupus erythematosus in (NZB xNZW)F1 mice." Int.Immunol.6. 1857-1864 (1994)

[文献書誌] Matsushita,S.: "Allele specificity of structural requirement for peptides bound to HLA-DRB1^*0405 and DRB1^*0406 complexes: Implication for the HLA-associated susceptibility to methimazole-induced insulin autoimmune syndorome." J.Exp.Med.180. 873-883 (1994)

[文献書誌] Takaki,S.: "Critical cytoplasmic domain of the IL-5R α chain and its function in IL-5-mediated growth signal transduction." Mol.Cell.Biol.12. 7404-7413 (1994)

[文献書誌] Hara,H.: "Detection of human T lymphotropic Virus Type (HTLV-I) proviral DNA and analysis of T cell receptor Vβ CDR3 sequenccs in spinal cord lesions of HTLV-I associated myelopathy/Tropical spastic paraparesis." J.Experimental Medicine. 180. 831-839 (1994)

[文献書誌] Hanabuchi,S.: "Fas and its ligand in a general mechanism of T cell-mediated cytotoxity." Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,. 91. 4930-4934 (1994)

1994 年度実績報告書

奥村康順天堂大学, 医学部, 教授 (50009700)

[文献書誌] Matsushita,S.: "Allele specificity of structural requirement for peptides bound to HLA-DRB1^0405 and DRB1^0406 complexes: Implication for the HLA-associated susceptibility to methimazole-induced insulin autoimmune syndorome." J.Exp.Med.180. 873-883 (1994)