1993 年度実績報告書

急性前骨髄球性白血病の発症及び寛解機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号	05273210
研究機関	京都大学
研究代表者	垣塚彰京都大学, 医学部, 講師 (80204329)
キーワード	白血病 / 染色体転座 / PML / RAR / APL / 抗核抗体 / ドミナント・ネガティブ / 寛解
研究概要	1.PML遺伝子の機能解析抗体染色法により、PML蛋白質が、APL細胞の核内でPML-RAR蛋白質と複合体を形成していること、さらに、すべての細胞の核において極めて特徴的な粟粒状の染色像を示すことを明らかにし、この核内の領域をPOD(PML oncogenic domain)と名付けた。PODは、非APL細胞では、直径約0.3μmで約20箇所存在するのに対し、APL細胞では、無数のさらに細かいPODが存在していた。しかもAPL細胞のPODは、RAに反応してその数と大きさが正常細胞型に近づいていくことが判明した。さらにこの過程でPML-RAR蛋白質が、RA依存性に分解されて、核より消失していくことが明らかになった。我々の解析結果より、PML-RAR蛋白質が、PML蛋白質と複合体を形成し正常なPODを破壊する事によってPODの機能を阻害してること、PML-RAR蛋白質が、RA投与によって分解されて、核より消失していくことがAPLの発症及び寛解の分子機構であることが明らかになった。 2.RAR遺伝子の機能解析 APL細胞のRAによる分化機構をさらに理解するためには、RAの生体における生理作用を明らかにする必要がある。そのための研究手段として、ドミナントネガティブ受容体を用いてRAの情報伝達経路の阻害効果を解析する方法が考えられる。我々は、RARが、甲状腺ホルモン受容体(TR)と最も近縁な関係にあることにヒントを得て、常染色体優性遺伝形式をとる甲状腺ホルモン不応症に同定されたドミナント・ネガティブな作用を示すアミノ酸変異をRARに導入することによりドミナント・ネガティブRARを作出することに成功した。今後、ドミナント・ネガティブRARを組織特異的な発現プロモーターの支配下に発現させるトランスジェニック・マウスを各種作成しRAの生体での生理作用を系統的に解析していく。

研究成果

(10件)

すべてその他

すべて文献書誌 (10件)

[文献書誌] Jacqueline,A.D.: "A novel macromolecular structure is a target of the promyelocyte-retinoic acid receptor oncoprotein." Cell. 76. 333-343 (1994)
[文献書誌] Matsuoka,A.: "Unexpected heterogeneity of PML/RAR-alpha fused messenger RNA detected by nested polymerase chain reaction in acute promyelocytic leukemia." Leikemia.7. 1151-1155 (1993)
[文献書誌] Kakizuka,A.: "PML-RAR,a fusion protein in acute promyelocytic leukemia." Cancer Chemotherapy. 8. 150-155 (1993)
[文献書誌] Mangelsdorf,D.J.: "Retinoid receptors." Recent Progress in Hormone Research. 48. 99-121 (1993)
[文献書誌] Sebastian,B.: "Cde25M2 activation of cyklin-dependent kinase by dephosphorylation of threonine-14 and tyrosine-15." Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90. 3521-3524 (1993)
[文献書誌] Namba,T.: "Different C-terminal tails produced by alternative splicing in isoforms of prostaglandin E receptor EP3 subtype determine G protein specificity." Nature. 365. 166-170 (1993)
[文献書誌] Nusing,R.M.: "Characterization and chromosomal mapping of the human:thromboxane A2 receptor gene." J.Biol.Chem.268. 25253-25259 (1993)
[文献書誌] Sugimoto,Y.: "Cloning and expression of a cDNA for mouse prostaglandin F receptor." J.Biol.Chem.269. 1356-1360 (1994)
[文献書誌] Namba,T.: "cDNA cloning of a mouse prostacyclin receptor:multiple signaling pathways and expression in thymic medulla." J.Biol.Chem.(in press). (1994)
[文献書誌] Kakizuka,A.: "Essential Developmental Biology:A practical Approach" C.D.Stern & P.W.H.Holland(IRL press), 333 (1993)

1993 年度 実績報告書

急性前骨髄球性白血病の発症及び寛解機構の解析

研究代表者

垣塚 彰 京都大学, 医学部, 講師 (80204329)

研究成果

[文献書誌] Jacqueline,A.D.: "A novel macromolecular structure is a target of the promyelocyte-retinoic acid receptor oncoprotein." Cell. 76. 333-343 (1994)

[文献書誌] Matsuoka,A.: "Unexpected heterogeneity of PML/RAR-alpha fused messenger RNA detected by nested polymerase chain reaction in acute promyelocytic leukemia." Leikemia.7. 1151-1155 (1993)

[文献書誌] Kakizuka,A.: "PML-RAR,a fusion protein in acute promyelocytic leukemia." Cancer Chemotherapy. 8. 150-155 (1993)

[文献書誌] Mangelsdorf,D.J.: "Retinoid receptors." Recent Progress in Hormone Research. 48. 99-121 (1993)

[文献書誌] Sebastian,B.: "Cde25M2 activation of cyklin-dependent kinase by dephosphorylation of threonine-14 and tyrosine-15." Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90. 3521-3524 (1993)

[文献書誌] Namba,T.: "Different C-terminal tails produced by alternative splicing in isoforms of prostaglandin E receptor EP3 subtype determine G protein specificity." Nature. 365. 166-170 (1993)

[文献書誌] Nusing,R.M.: "Characterization and chromosomal mapping of the human:thromboxane A2 receptor gene." J.Biol.Chem.268. 25253-25259 (1993)

[文献書誌] Sugimoto,Y.: "Cloning and expression of a cDNA for mouse prostaglandin F receptor." J.Biol.Chem.269. 1356-1360 (1994)

[文献書誌] Namba,T.: "cDNA cloning of a mouse prostacyclin receptor:multiple signaling pathways and expression in thymic medulla." J.Biol.Chem.(in press). (1994)

[文献書誌] Kakizuka,A.: "Essential Developmental Biology:A practical Approach" C.D.Stern & P.W.H.Holland(IRL press), 333 (1993)

1993 年度実績報告書

垣塚彰京都大学, 医学部, 講師 (80204329)