HMG-CoA還元酵素阻害剤の合成研究

1993 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05453135
• 研究機関: 東京工業大学
• 研究代表者: 桧山 爲次郎 東京工業大学, 資源化学研究所, 教授 (90026295)
• 研究分担者: 楠本 哲生 (財)相模中央化学研究所, 副主任研究員
• キーワード: HMG-CoA還元酵素阻害剤 / 不斉合成 / ヒドロメタル化 / クロスカップリング

研究概要

高活性HMG-CoA還元酵素阻害剤NK-104の高選択的合成法を検討した。まず、光学活性鍵中間体(3R,5S)-3,5-イソプロピリデンジオキシ-6-ヘプチン酸tert-ブチルを3通りの方法で合成した。すなわち、(1)安価な光学活性源である酒石酸ジエチルを(3S)-1-(t-ブチルジメチルシリル)-3,4-エポキシ-1-ブチンに導き、シアン化水素の付加、生じたニトリルへの酢酸t-ブチルの付加、加水分解、ジアステレオ選択的シン還元による方法、(2)3-ケト-4-ペンチン酸メチルのパン酵母による不斉還元を利用する方法、(3)3,5-イソプロピリデンジオキシ-6-ヘプチン酸を分割する方法である。こうして合成した(3R,5S)-3,5-イソプロピリデンジオキシ-6-ヘプチン酸t-ブチルをクロロジメチルシラン/白金触媒でヒドロシリル化(あるいはジシアミルボランでヒドロホウ素化)して、対応する7-シリル(あるいはボリル)-6-ヘプテン酸エステルへ高選択的に変換した。これらビニル金属化合物とハロゲン化アリールとのパラジウム触媒によるクロスカップリングを効率よくおこなわせることに成功し、対応する7-アリール-6-ヘプテン酸エステルを収率よく得た。さらにこれをトリフルオロ酢酸処理により、目的物NK-104を得た。

研究成果

• [文献書誌] T.Minami: "Stereoselective Reduction of β,δ-Diketo Esters Derived from Tartaric Add.A Facile Route to Optically Active 6-Oxo-3,5-syn-isopropylidenedioxyhexanoate,a Versatile Synthetic Intermediate of Artificial HMG-CoA Reductase Inhibitors" Tetrahedron Letters. 34. 513-516 (1993)
• [文献書誌] K.Takahashi: "A New Synthesis of HMG-CoA Reductase Inhibitor NK-104 through Hydrosilylation-Cross Coupling Reaction" Tetrahedron Letters. 34. 8263-8266 (1993)
• [文献書誌] N.Miyachi: "A Novel Synthstic Method of HMG-CoA Reductase Inhibitor NK-104 via a Hydroboration-Cross Coupling Reaction" Tetrahedron Letters. 34. 8267-8270 (1993)
• [文献書誌] M.H.Ansari: "Synthesis of Optically Active t-Butyl(3R,5S)-3,5-isopropylidenedioxy-6-heptynoate through Baker's Yeast Reduction of Methyl3-Oxo-4-pentynoate" Tetrahedron Letters. 34. 8271-8274 (1993)