抗原特異的免疫寛容の人為的導入法に関する解析

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05454211
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 八木田 秀雄 順天堂大学, 医学部, 助教授 (30182306)
• キーワード: トレランス / 移植 / 自己免疫疾患 / LFA-1 / ICAM-1 / CD28 / CD80, CD86 / IL-12

研究概要

(1)抗LFA-1/ICAM-1及び抗B7-1/B7-2抗体の投与により、同種移植小腸に対する寛容の導入が可能なことが明らかになった。
(2)抗B7-1/B7-2抗体の投与により導入された同種移植心に対する寛容においては、アロクラスIIに対する反応性が低下するとともに、Th2型への偏り、及びCTL前駆細胞の減少が認められ、抗LFA-1/ICAM-1抗体の投与により導入された寛容の場合と大きく異なることが示された。
(3)抗LFA-1/ICAM-1及び抗B7-1/B7-2抗体の投与により導入された同種移植心に対する寛容はIL-2の投与、抗IL-4/IL-10抗体の投与、宿主と同系の未処置マウス由来リンパ球の移入、あるいは心筋炎誘発性のCoxsakie B3ウイルス感染により破錠せず安定であった。
(4)抗B7-1/B7-2抗体により導入された寛容はCD4陽性T細胞によって移入されたが、抗LFA-1/ICAM-1抗体の場合にはCD8陽性T細胞あるいはナイロン付着性のAPCによって移入されることが示された。
(5)マウスの急性graft-versus-host disease(GVHD)モデルにおいて、抗B7-1/B7-2抗体の投与により骨髄移植後の致死性GVHDが回避された。
(6)ヒト血管内皮細胞上には恒常的にCD86(B7-2)が発現しており、IFN-γ処理により発現するMHCクラスIIとともにアロCD4陽性T細胞を活性化すること、及び抗CD86抗体の添加によりアロクラスII反応性がanergyに陥ることが示された。
(7)SLE様病変を生じる(NZB x NZW)F1マウスに抗B7-2抗体を投与すると、自己抗体産生が抑制され腎病変を生じないことが示された。
(8)実験的自己免疫生ブドウ膜炎(EAU)マウスモデルに抗IL-12抗体を投与すると発症が阻止され、その後のchallengeにも抵抗性の寛容が成立した。抗IL-4抗体の投与により感受性となることから、Th2型のサプレッサーの関与が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Yagita,H.: "CD95 ligand in graft rejection." Nature. in press (1996)
• [文献書誌] Takazawa,K.: "CAM-A novel immunosuppressive agent." Transplantation. 59. 1723-1727 (1995)
• [文献書誌] Seino,K.: "CD86 (B70/B7-2) on endothelial cells costimulates allogeneic CD4^+ T cells." Int. Immunol.7. 1331-1337 (1995)
• [文献書誌] Nakajima,A.: "Preferential dependence of autoantibody production in murine lupus on CD86 costimulatory molecule." Eur. J. Immunol.25. 3060-3069 (1995)
• [文献書誌] Kayagaki,N.: "Metalloproteinase-mediated release of human Fas ligand." J. Exp. Med.182. 1777-1783 (1995)
• [文献書誌] Yagita,H.: "Fas-mediated cytotoxicity-A new immunoregulatory and pathogenic function of Th1 CD4^+ T cells." Immunol. Rev.146. 223-239 (1995)