肝障害の発生機序における酸素ストレスと微小循環障害の検討

1993 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05454248
• 研究機関: 慶応義塾大学
• 研究代表者: 石井 裕正 慶應義塾大学, 医学部消化器内科, 助教授 (20051500)
• 研究分担者: 加藤 眞三 都立広尾病院, 内科, 医長 (30177448) ; 堀江 義則 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (70229227) ; 森谷 晋 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (10220089) ; 横山 顕 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (50200910)
• キーワード: 微小循環障害 / 酸素ストレス / 肝障害 / プロスタグランデイン / NO

研究概要

肝障害の発生時における酸素ストレスと微小循環障害の役割について、ラット生体肝や灌流肝を実験対象とし、生体顕微鏡と高感度カメラを使用し検討することを試みた。
先ず、ラット肝臓の阻血後再灌流の灌流肝モデルにおいて高感度カメラを備えた倒立型生体顕微鏡下に肝表面を観察した。hydroperoxide感受性蛍光色素(DCF)を利用し、肝小葉のzone2における早朝からのフリーラディカルの発生とその後のzone2からzone3への肝障害の進展を明らかにした。そして、それらがキサンチン酸化酵素の阻害剤やプロスタグランディンE1により抑制されることを明らかにした。
次にエンドトキシン投与後時の肝障害モデルを作成し、エンドトキシン肝障害においてはKupffer細胞より放出される因子がミトコンドリア障害を惹起し、肝細胞障害性をきたすことを明らかにした。そしてそれがnitric oxide(NO)の合成阻害剤であるL-NMMAの投与により制御されることよりNOによるミトコンドリア障害が関与することを示唆する所見を得た。

研究成果

• [文献書誌] 末松 誠: "肝微小循環障害時の活性酸素依存性細胞障害に対するPGE_1の効果" 現代医療. 24(増). 3495-3502 (1992)
• [文献書誌] Kato S.: "Analysis of free radical production by fluorescent probes in ccL4-induced liver injury." J.Toxicol.Sci.16(Suppl.). 79-82 (1991)
• [文献書誌] Suematsu M.: "Early midzonal oxidative stress preceding cell death in hypoperfused rat liver." Gastroenterology. 103. 994-1001 (1992)
• [文献書誌] Suematsu M.: "Topographic dissociation between mitochondrial dysfunction and cell death during low-flow hypoxia in perfused rat liver." Laboratory Investigation. 67(4). 434-442 (1992)
• [文献書誌] Kurose I.: "Nitric oxide mediates lipopolysaccharide-inducesd alteration and mitochondrial in cultured hepatocyte and isolated-perfused liver." Hepatology. 18(2). 380-388 (1993)
• [文献書誌] Suzuki H.: "Prostaglandin(PG)E1 attenuates early reductive stress preceding zone-specific oxdative injury in hypoperfused rat liver." J.Clin.Invest.93(1). 155-164 (1994)