奇形発現におけるteratogenとgeneの相互作用-抗てんかん薬とてんかん-

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 05454309
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 兼子 直 弘前大学, 医学部, 教授 (40106852)
• 研究分担者: 和田 一丸 弘前大学, 医学部・附属病院, 助手 (60241486) ; 近藤 毅 弘前大学, 医学部, 助手 (40215455) ; 大谷 浩一 弘前大学, 医学部・附属病院, 講師 (00194192)
• キーワード: 奇形 / 抗かんてん薬 / glutatione S-transferase / epoxide hydrolase / てんかん / 遺伝 / 妊娠 / 奇形発現防止

研究概要

1. てんかんに関連する遺伝子より形態的奇形発現には抗てんかん薬(AED)がより重要であることを明らかにし、催奇性の高いAEDとそれぞれのAEDの奇形を発現する可能性のある投与量を臨床的に明らかにしてきた。
2. 妊娠前にAEDを中止できれば問題はないが、成人での断薬の基準設定は現時点では困難であると判明した。
3. AED併用による奇形発現の増加は、
1) p-450活性を高めるAEDの組み合わせにより毒性を有するAED代謝産物(epoxide体、4-en valproateなど)が増加すること
2) これらの代謝産物の解毒機能(epoxide hydrolase,glutatione S-Transferase)などがvalproateにより抑制されることなどにより起こることを明らかにした。
4. Epoxide hydrolase,glutatione S-transferaseなどの解毒に関する酵素、p-450などのAEDの代謝に関する酵素活性は遺伝的に規定されている。従って、両親のこれらの酵素活性値と児の奇形発現率の関連が判明すると妊娠前診断が可能となる。この点については現在米国の研究者と共同研究中である。
5. 機能的な奇形は臨床的には大きな問題はなかったが、本年度の動物実験でAEDは脳内神経伝達物質(dopamine,serotonin,acetylcholineなど)を著しく変動させることが判明した。AEDは胎盤を通過するので、胎児脳でもAEDにより同様な変動が起こる可能性があり、より鋭敏なテストバッテリ-を用いて臨床的に再検討する必要がある。

研究成果

• [文献書誌] Sunao Kaneko: "Mojor malformations in children of mothers with epilepsy." European Journal of Neurology. 2(Suppl.4). 51-63 (1995)
• [文献書誌] Tsuyoshi Kondo Sunao Kaneko: "Teratogenicity of valproate : pharmacokinetic aspects." European Journal of Neurology. 2(Suppl.4). 41-45 (1995)
• [文献書誌] Sunao Kaneko Tsuyoshi Kondo: "Antiepileptic agents and birth defects ; Incidence,mechanisms and prevention." CNS Drugs. 3(1). 41-55 (1995)
• [文献書誌] Sunao Kaneko,Tooru Seki: "Epilepsy and genetics." Psychiatry and Clinical Neurosciences. 49(3). S199-S200 (1995)
• [文献書誌] 兼子直: "てんかん遺伝(子)研究の現状" 脳波と筋電図. 23(3). 381 (1995)
• [文献書誌] 千葉文司,他: "てんかんと遺伝子異常" 小児内科. 27(8). 1197-1201 (1995)
• [文献書誌] Motohiro Okada,et al.: "Effects of zonisamide on dopaminergic system." Epilepsy Research. 22(3). 193-205 (1995)
• [文献書誌] 兼子直: "てんかんの治療-薬物の選択-" 脳神経外科ジャーナル. 5(1). 3-9 (1996)
• [文献書誌] Kazumaru Wada,et al.: "The recurrence of seizures in epileptic patients who had been free from seizures for 10 years or more" Epilepsia. (in press). (1996)
• [文献書誌] Noboru Tokinaga,et al.: "Effects of antiepileptic drugs on epoxide hydrolase and glutathione S-transferase activities." Epilepsia. (in press). (1996)
• [文献書誌] Motohiro Okada,et al.: "Magnesium ion augmentation of inhibitory effects of adenosine on dopamine release in the rat striatum." Psychiatry and Clinical Neurosciences. (in press). (1996)
• [文献書誌] 兼子直,近藤毅: "抗てんかん薬の薬物動態と相互作用" 精神科治療学. 10(7). 757-764 (1995)
• [文献書誌] 兼子直: "抗てんかん薬血中濃度-その臨床的意義-" Therapeutic Research. 16(5). 1426-1429 (1995)
• [文献書誌] 兼子直: "抗てんかん薬の反応性" 神経精神薬理. 17(12). 873-884 (1995)
• [文献書誌] 兼子直: "てんかんと結婚・妊娠・出産-12 てんかんと妊娠(ガイドライン)" 波. 19(3). 102-103 (1995)
• [文献書誌] 兼子直: "妊婦のてんかんへの対応" 臨床と薬物治療. 14(1). 51-54 (1995)
• [文献書誌] 布施泉,兼子直: "妊娠可能女性に対する抗てんかん薬の投与" 脳神経外科速報. 5(11). 829-834 (1995)
• [文献書誌] 兼子直,Heinz Nau: "バルプロ酸の臨床薬理" ライフサイエンス(印刷中), (1996)
• [文献書誌] 兼子直: "てんかん学の進歩,No.3:妊娠・出産とてんかん,pp.189-201(分担)" 岩崎学術出版社, 490 (1996)